中醫藥治療晚期肺腺癌的生存分析

阮興秋

摘要：目的? 觀察中醫藥干預治療晚期肺腺癌的效果及對患者生存期的影響。方法? 回顧性分析2013年1月～2017年12月廣西玉林市紅十字會醫院收治的80例晚期肺腺癌患者的臨床資料，根據中醫藥參與治療程度分為中醫組（化療、放療、靶向治療中任意一項+中成藥或者中藥湯劑治療）和西醫組（化療、放療及靶向藥物），比較兩組晚期肺腺癌患者的生存情況，采用Kaplan-Meirer法進行生存分析和Cox模型進行預后影響因素分析。結果? 80例患者6個月、1、2、3、5年生存率分別為79.30%、52.51%、18.33%、2.73%、0，中位生存時間為370 d;中醫組、西醫組中位生存期分別為512 d、270 d，6個月、1、2、3、5年生存率分別為87.51%、65.23%、27.14%、15.22%、3.47%，65.12%、37.53%、16.25%、0、0。單因素分析顯示，兩組生存期比較，差異有統計學意義（P<0.05）。Cox多因素分析顯示，血行轉移、放射治療、中醫證型是影響晚期肺腺癌患者死亡的獨立預后因素，根據相對風險系數及回歸系數可知，血行轉移是獨立危險因素（B=1.625，RR=5.216），放射治療（B=-0.915，RR=0.400）及中醫證型（B=-0.287，RR=0.751）為獨立保護因素。結論? 中醫藥干預治療能有效延長晚期肺腺癌患者的中位生存期，其中放療及中醫證型既是晚期肺腺癌預后的獨立影響因素，又是獨立保護因素，而血行轉移則為獨立危險因素。

關鍵詞：晚期肺腺癌;中醫藥;生存分析;預后因素

Abstract：Objective? To observe the effect of traditional Chinese medicine intervention in the treatment of advanced lung adenocarcinoma and its impact on the survival time of patients.Methods? Retrospectively analyzed the clinical data of 80 patients with advanced lung adenocarcinoma admitted to the Red Cross Hospital of Yulin City， Guangxi from January 2013 to December 2017， and divided them into traditional Chinese medicine groups （chemotherapy， radiotherapy， targeted therapy） according to the degree of participation of traditional Chinese medicine Any one of the above + Chinese patent medicine or Chinese medicine decoction） and the Western medicine group （chemotherapy， radiotherapy and targeted drugs）， compare the survival of the two groups of patients with advanced lung adenocarcinoma， use Kaplan-Meirer method for survival analysis and Cox model Analysis of prognostic factors.Results? The 6-month， 1， 2， 3， and 5-year survival rates of 80 patients were 79.30%， 52.51%， 18.33%， 2.73%， and 0， respectively. The median survival time was 370 d; the median survival time of the Chinese medicine group and the Western medicine group 512 d， 270 d， 6-month， 1， 2， 3， 5-year survival rates were 87.51%， 65.23%， 27.14%， 15.22%， 3.47%， 65.12%， 37.53%， 16.25%， 0， 0. Univariate analysis showed that the difference in survival between the two groups was statistically significant （P<0.05）. Cox multivariate analysis showed that blood metastasis， radiotherapy， and TCM syndromes are independent prognostic factors that affect the death of patients with advanced lung adenocarcinoma. According to the relative risk coefficient and regression coefficient， blood metastasis is an independent risk factor （B=1.625， RR= 5.216）， radiotherapy （B=-0.915， RR=0.400） and TCM syndrome type （B=-0.287， RR=0.751） are independent protective factors.Conclusion? Interventional treatment with traditional Chinese medicine can effectively prolong the median survival time of patients with advanced lung adenocarcinoma. Among them， radiotherapy and TCM syndromes are both independent influencing factors and prognostic factors for advanced lung adenocarcinoma， and blood metastasis is an independent risk factor.

Key words：Advanced lung adenocarcinoma;Traditional Chinese medicine;Survival analysis;Prognostic factors

肺癌（lung cancer）分非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC）兩大類，其中鱗癌、腺癌、大細胞癌等多種組織學亞型統稱為NSCLC。2015年我國大約有733300肺癌患者，其中約610200人死于肺癌，根據相關數據統計，2015年我國肺癌患病總人數占所有癌癥新發病例的17.1%，肺癌死亡人數比例為所有癌癥死亡病例的21.7%，其中非小細胞肺癌占肺癌總數的85%左右[1]。肺腺癌是非小細胞肺癌中最常見的組織學類型，近年來發病率呈逐步上升趨勢[2]。大約70%的非小細胞肺癌患者一旦確診基本為晚期，失去手術機會，而肺腺癌對放化療的敏感度低于鱗癌，晚期患者的5年生存率約為15%。晚期肺腺癌治療主要以全身治療為主，包括放化療、靶向藥物、免疫療法及配合中醫藥治療。放化療效果差，靶向藥物存在耐藥及嚴重不良反應問題，免疫治療不但價格昂貴，而且也存在嚴重不良反應。中醫藥治療不但可以延長患者的生存時間，還對放、化療有減毒、增效、增敏作用。基于此，本研究回顧性分析80例晚期肺腺癌患者的生存情況分析，評價中醫藥治療晚期肺腺癌生存率的療效，探索晚期肺腺癌患者的預后相關因素，旨在為中西醫結合治療晚期肺腺癌個體化診治提供參考依據，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料? 選擇廣西玉林市紅十字會醫院中西醫結合科及腫瘤化療科收治的150例晚期肺腺癌患者，所有病例均由我院電子病歷系統檢索，釆用回顧性方法進行病例查閱及相關資料收集，最終納入符合相關標準的患者80例作為研究對象，其中女32例，男47例，年齡25～85歲。根據治療方法將其分為中醫組和西醫組，病例入組時間為2013年1月1日～2017年12月31日，截止隨訪時間為2019年8月31日。

1.2診斷標準? 西醫診斷標準：符合《臨床診療指南·腫瘤分冊》中非小細胞肺癌的診斷標準，分期標準按AJCC 7th.ed肺癌TMN分期系統進行。中醫診斷標準：參照《中藥新藥治療原發性支氣管肺癌臨床指導原則》[3]，在我科何健飛主任醫師指導下進行中醫辨證分型。肺脾陽（氣）虛型：主癥：咳嗽痰多，色白，納少，惡風（寒）怕冷，舌質淡胖;次癥：自汗，便溏，脈細或濡滑。氣陰兩虛型：主癥：咳嗽少痰，氣短，神疲乏力，口干不多飲，舌質紅或偏紅邊有齒印，脈細或細軟;次癥：自汗，盜汗，納少。痰飲內結型：主癥：咳嗽，痰色白，質地清稀，伴有泡沫，伴胸悶氣喘，喉間痰鳴，納少，惡風（寒）怕冷，苔白膩，舌質淡胖或舌邊有齒印;次癥：自汗，便溏，脈沉或濡滑。氣滯血瘀型：主癥：咳嗽不暢，胸痛，伴有易怒，兩脅肋脹痛，舌有瘀斑或瘀點;次癥：胸悶氣憋，口唇紫暗，痰血暗紅，舌質暗，脈細澀。凡符合主癥2項或符合舌征脈象，次癥1項以上者即可確診。

1.3納入及排除標準? 納入標準：①經臨床診治、影像檢查以及細胞學和病理學確診的Ⅳ期原發性肺腺癌患者;②性別不限;③年齡≥18歲或<80歲;④曾在住院期間進行中醫藥治療（包括口服中藥方劑及靜滴艾迪注射液）;⑤治療者及家屬同意配合，能有隨訪電話并可聯系。排除標準：①病理類型為非腺癌的原發性肺癌及繼發性肺癌的患者;②合并其他惡性腫瘤的患者;③不愿意或者病重導致全身器官衰竭無法口服中藥者;④資料不完整者。

1.4方法? 中醫組治療以辨證論治復方湯劑口服為主：痰飲內結證治以瀉肺平喘、溫陽散寒，予葶藶大棗瀉肺湯加減：葶藶子12 g、大棗6枚（掰開）、桑白皮15 g、干姜15 g、桂枝12 g、苦杏仁10 g、紫蘇子12 g、白芥子12 g、茯苓30 g、廣地龍10 g、全蝎5 g、炙甘草6 g。肺脾氣虛證治以益氣化痰，健脾補肺，予六君子湯合導痰湯加減：黨參15 g、炒白術15 g、茯苓15 g、法半夏12 g、陳皮10 g、制南星10 g、橘紅10 g、厚樸10 g、枳殼12 g、僵蠶10 g、炙甘草6 g;氣陰兩虛證治以養陰益氣、止咳化痰，予四君子湯合沙參麥冬湯加減：沙參12 g、麥冬10 g、五味子9 g、黨參15 g、茯苓10 g、炒白術15 g、桔梗6 g、百合10 g、百部10 g、炙甘草6 g;氣滯血瘀證治以疏肝理氣、活血化瘀、消腫散結，予血府逐瘀湯合柴胡疏肝散加減：柴胡9 g、枳殼12 g、當歸12 g、桃仁10 g、紅花10 g、川芎10 g、桔梗6 g、制香附12 g、赤芍10 g、丹皮10 g、莪術10 g、炒山楂12 g、炙甘草6 g。用法用量：1劑/d，2次/d，水煎服，150～200 ml/次，2周為1個療程，至少服用2個療程;根據患者的具體情況，每1周調整中藥處方一次。同時，結合辨病治療，應用中藥靜脈制艾迪注射液（主要成分：斑蝥、人參、黃芪、刺五加;貴州益佰制藥股份有限公司，國藥準字Z52020236，規格：10 ml/支）30～50 ml/次，加入0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液250～500 ml靜脈滴注，1次/d，2周為一個療程。西醫組參照 NCCN 臨床指南的多線綜合治療方案，包括放療、化療、靶向觀察治療。

1.5評價指標? 比較兩組晚期肺腺癌患者的生存情況，采用Kaplan-Meirer法進行生存分析和Cox模型進行預后影響因素分析。統計患者中位生存期（MST）及6個月、1、2、 3、 5 年生存率;篩選出對晚期肺腺癌患者生存預后重要影響的單因素，包括：①患者自身因素：年齡、性別、吸煙及飲酒史;②腫瘤相關因素：基因檢測病、確診方式、灶解剖位置、轉移部位;③合并發癥如胸腔積液;④不同組別：中醫組：化療、放療、靶向治療中任意一項+中成藥或者中藥湯劑;西醫組：單純化療、放療及靶向藥物。

1.6評價方法? 通過調閱入組患者病歷，并以電話、門診、上門面訪等方式調查患者的生存及治療用藥情況，隨訪截止時間為 2019 年 8 月 31 日。終點事件為死亡或末次隨訪，已死亡者視為完全數據，生存期為確診時間至死亡時間;仍存活者視為截尾數據（刪失數據）。

1.7統計學方法? 采用 Excel建立數據庫，數據統計分析采用 SPSS 17.0 軟件。計量資料采用（x±s）表示，符合正態分布的行t檢驗，不符合正態分布則釆用兩組間或多樣本比較的秩和檢驗。計數資料采用（n，%）表示，雙向無序的R×C 表資料采用？字2檢驗，單向有序多分類變量（等級資料）釆用秩和檢驗。運用Kaplan-Meier統計患者生存率及中位生存期，單因素分析采用Log-rank檢驗，采用Cox回歸模型進行多因素的逐步回歸分析。采用雙側檢驗，檢驗水平為α=0.05，P<0.05表示差異具有統計學意義。

2結果

2.1生存期觀察? 80例患者存活4例，死亡74例，失訪2例;完全數據74例，截尾數據（刪失數據）6例?；颊哒w中位生存時間370 d，6個月生存率為79.3%，1、2、3、5年生存率分別為52.5%、18.3%、2.7%、0。

2.2 Kaplan-Meier單因素分析? Kaplan-Meier單因素分析顯示：不同組別及血行轉移與患者的預后相關（P<0.05），而年齡、性別、確診時方式、既往吸煙及飲酒史、病灶位置、化學治療、靶向藥物治療、中醫證型、治療模式、放射治療及合并胸腔積液與患者預后無相關性（P>0.05），見表1。

2.2.1不同組別對生存期的影響? 中醫組中位生存時間為512 d（95%CI：251.68～772.31），6個月、1、2、3、5年生存率分別為87.51%、65.23%、27.14%、15.22%、3.47%，西醫組中位生存時間為270 d（95%CI：206.47～333.53），6個月、1、2、3、5年生存率分別為65.12%、37.53%、16.25%、0、0，差異并有統計學意義（？字2=8.727，P=0.003），中醫組生存曲線圖高于西醫組，見圖1。

2.2.2血行轉移對生存期的影響? 血行轉移患者中位生存時間為180 d（95%CI：168.28～191.71），6個月、1、2、3、5年生存率分別為28.61%、0、0、0、0，無血行轉移患者中位生存時間為424 d（95%CI：347.25～500.74），6個月、1、2、3、5年生存率分別為80.81%、54.82%、23.44%、9.13%、4.03%，差異并有統計學意義（？字2=12.837，P=0.000），無血行轉移生存曲線圖高于血行轉移，見圖2。

2.3 Cox 回歸模型進行分析? 將年齡、性別、有無吸煙及飲酒史、確診方式、病灶位置、是否基因陽性、有無胸腔積液、有無血行轉移、有無靶向藥物治療、有無化學治療、有無放射治療、中醫證型引入Cox多因素分析模型，綜合評價影響晚期肺腺癌患者生存期的預后因素。結果顯示，血行轉移、放射治療及中醫證型是影響晚期肺腺癌患者死亡的獨立預后因素;年齡、性別、有無吸煙及飲酒史、確診方式、病灶位置、是否基因陽性、有無胸腔積液、有無靶向藥物治療及有無化學治療對生存率的影響沒有顯示出獨立的預后價值。同時，根據相對風險系數及回歸系數可知血行轉移為（B=1.625，RR=5.216）獨立死亡危險因素，放射治療（B=-0.915，RR=0.400）及中醫證型（B=-0.287，RR=0.751）為獨立保護因素，見表 2～表4。

3討論

眾所周知，肺癌是一種惡性程度極高的呼吸系統腫瘤，其中肺腺癌的發生率約占肺癌的30%～50%，并且在近幾年的調查中仍有明顯的上升趨勢。肺腺癌起病隱匿，大多患者就診時己是晚期，預后差，如不治療的患者中位生存期僅有4～5個月[4]，可見晚期肺腺癌預后差，治療棘手。盡管免疫療法的出現給基因檢測陰性的肺癌患者帶來了新的希望，但是有關研究顯示[5，6]，肺癌的免疫治療在基因陽性非小細胞肺癌患者中療效欠佳，患者并未獲得明顯的收益，并且部分患者的副作用變得越來越嚴重，主要表現為肺炎、肝炎、胰腺炎、皮疹等[6]。中醫藥在治療肺癌方面具有一定的優勢，不僅可以延長患者的生存時間，還有助于改善患者的生活質量。中醫藥與放化療協同作用，不但可以減輕放化療毒性，還能增強放化療的敏感性，甚至控制并發癥，提高生活質量，降低腫瘤的復發、轉移率。因此，探尋最佳的中西醫協同治療模式是目前臨床工作中亟待解決的問題。

中醫學認為，肺癌的病機以正氣內虛，毒邪內侵為主。周岱翰[7]教授認為，肺癌病機主要與“痰”“虛”密切相關，其基本病機為“痰、虛、瘀、毒”，對于晚期肺腺癌患者，尤強調“痰”“虛”兩字，其病機特征以“虛”為本，以“痰”為標，虛實夾雜。本研究在此病機基礎上結合患者臨床癥狀、舌苔及脈象進行辨證論治，將患者分為痰飲內結證、氣滯血瘀證、肺脾氣虛證、氣陰兩虛證4個證型并分別以溫陽化飲、理氣活血、健脾益肺、益氣養陰辨證施治。氣滯血瘀及痰飲內結證型表明患者以實證為主，正氣尚可，可耐受攻伐，一般情況相對較好。正如古人所云“邪之所湊，其氣必虛”，說明隨著癌毒邪實逐漸侵蝕，正氣虛弱，不可耐攻伐，一般情況差，因此肺脾氣虛證及氣陰兩虛證兩組證型情況較差，可見扶正抗癌不僅是治療晚期肺腺癌的重要治則。

本研究結果顯示，中醫組中位生存時間及6個月、1、2、3、5年生存率均優于西醫組。除此之外，血行轉移、放射治療、中醫證型是晚期肺腺癌患者生存期預后重要影響因素，其中放射治療及中醫證型是預后獨立保護因素，而血行轉移則為預后獨立危險因素。表明中醫藥治療可降低晚期肺腺癌患者的死亡風險、延長生存時間、提高生活質量，使患者獲益。因此，對于晚期肺腺癌患者，在條件允許的情況下，除了常規的化療、放療、靶向治療等西醫治療，應堅持采用中藥湯劑及中成藥靜脈針劑相結合中醫綜合治療，為患者整體生存及生活質量帶來益處。由于本研究屬于回顧性研究，因此晚期肺腺癌患者具體生活質量及中醫癥候客觀評價無法進行，今后將開展規范的前瞻性研究和構建健全的患者出院隨訪制度來彌補本次課題不足之處。

綜上所述，中醫證型是晚期肺腺癌獨立保護因素，在晚期肺腺癌患者治療過程中，中醫藥參與有著舉足輕重的作用。血行轉移是影響晚期肺腺癌死亡的獨立危險因素，可為患者病情預后判斷和中西醫結合個體化診療的選擇提供一定臨床依據。

參考文獻：

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[6]葉譯楚.吳一龍教授回顧ESMO肺癌研究亮點--靶向與免疫繼續引領潮流[N].中國醫學論壇報，2017-09-18（3）.

[7]周岱翰，林麗珠，田華琴，等.益氣化痰法為主中醫藥治療方案對老年非小細胞肺癌中位生存期的影響：一項多中心、前瞻性臨床隊列研究[J].世界中醫藥，2014，9（7）：833-838.

收稿日期：2020-04-05;修回日期：2020-04-20

編輯/成森