復方磺胺甲唑對急性淋巴細胞白血病化療后肺孢子菌肺炎的預防作用

劉婕妤 方智輝 李文克 易海峰

摘要：目的? 評價復方磺胺甲噁唑（TMP/SMX）對急性淋巴細胞白血病患者肺孢子菌肺炎（PJP）的預防作用。方法? 選取2016年3月～2019年9月我院收治的42例急性淋巴細胞白血病患者為研究對象，采用隨機數字表法分為對照組和試驗組，每組21例。對照組采用常規化療方案，試驗組在對照組基礎上給予復方磺胺甲噁唑預防治療。比較兩組療效、生存分析、PJP發病率、病死率及不良反應。結果? 試驗組化療后完全緩解率為66.67%，與對照組的71.42%比較，差異無統計學意義（P>0.05）;兩組疾病復發情況、3.5年總生存期率及無進展生存期率比較，差異無統計學意義（P>0.05）;試驗組應用TMP/SMX預防治療后未發生PJP，對照組PJP發生率為23.81%，差異有統計學意義（P<0.05）;試驗組無PJP死亡患者，對照組PJP病死率40.00%，兩組比較差異無統計學意義（P>0.05）。兩組在治療期間毒副反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論? 對于急性淋巴細胞白血病患者，預防應用復方磺胺甲噁唑有助于降低PJP的發病率，且不會增加化療的毒副反應。

關鍵詞：肺孢子菌肺炎;復方磺胺甲噁唑;急性淋巴細胞白血病

Abstract：Objective? To evaluate the preventive effect of compound sulfamethoxazole （TMP/SMX） on pneumocystis pneumonia （PJP） in patients with acute lymphoblastic leukemia.Methods? 42 patients with acute lymphoblastic leukemia admitted to our hospital from March 2016 to September 2019 were selected as the research subjects. They were divided into a control group and a test group by random number table method， with 21 cases in each group. The control group used conventional chemotherapy regimen， and the test group was given compound sulfamethoxazole preventive treatment based on the control group. The efficacy， survival analysis， PJP morbidity， mortality and adverse reactions were compared between the two groups. Results? The complete remission rate of the experimental group after chemotherapy was 66.67%， compared with 71.42% of the control group， the difference was not statistically significant （P>0.05）; the comparison of disease recurrence，the 3.5-year overall survival rate and progression-free survival rate between the two groups was not statistically significant significance （P>0.05）; PJP did not occur in the experimental group after TMP/SMX prophylaxis and treatment， the incidence of PJP in the control group was 23.81%， the difference was statistically significant （P<0.05）; there were no PJP deaths in the experimental group， PJP in the control group The case fatality rate was 40.00%，the difference was not statistically significant （P>0.05）. There was no statistically significant difference in the incidence of side effects during treatment between the two groups （P>0.05）.Conclusion? For patients with acute lymphoblastic leukemia， the preventive application of compound sulfamethoxazole can help reduce the incidence of PJP， and will not increase the side effects of chemotherapy.

Key words：Pneumocystis pneumonia;Compound sulfamethoxazole;Acute lymphoblastic leukemia

成人急性淋巴細胞白血病（ALL）是一種以原始及幼稚淋巴細胞惡性增殖為特點的血液系統惡性腫瘤。該病惡性程度高、侵襲性強、預后差，死亡主要原因為貧血、出血及感染[1]。近年來，為了提高患者的生存率，臨床上采用多藥聯合化療方案進行誘導緩解治療，雖然增加化療強度可以提高緩解率，但由此引起的嚴重骨髓抑制常導致感染，尤其是真菌感染的發生率增加。肺孢子菌肺炎（PJP）是一種真菌感染，多發于嚴重免疫缺陷人群。ALL患者由于接受了大劑量化療、糖皮質激素暴露以及疾病本身的免疫抑制作用，發生PJP的幾率明顯增高，而且一旦發生PJP，常危及患者生命。有研究報道[2]，正在接受治療的ALL患者PJP患病率高達26%，死亡率高達34%～39%。因此本病的預防十分重要。復方磺胺甲噁唑（TMP/SMX）是預防肺孢子菌肺炎的首選藥物。本研究應用TMP/SMX對ALL患者進行一級預防，評價TMP/SMX對ALL患者進行一級預防的臨床意義，并對其毒副反應進行觀察，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料? 選擇2016年3月～2019年9月在天津港口醫院血液科收治的42例急性淋巴細胞白血病患者為研究對象，采用隨機數字表法分為對照組和試驗組，每組21例。納入標準：①符合急性淋巴細胞白血病MICM（形態學、免疫學、細胞遺傳學和分子學）診斷模式，診斷分型采用WHO 2016標準[3];②臨床資料完整、規律復診者;③同意化療治療。排除標準：①合并肝、腎功能不全;②合并精神疾病;③研究藥物TMP/SMX過敏;④年齡>80歲不能耐受化療以及放棄治療者。試驗組男13例，女8例，年齡19～64歲，平均年齡（44.35±4.18）歲。對照組男性12例，女性9例;年齡20～65歲，平均年齡（43.37±3.86）歲。兩組性別、年齡比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 PJP診斷標準? ①臨床癥狀，包括發熱、干咳、氣促、呼吸困難，合并低氧血癥甚至呼吸衰竭，病情進展迅速;②影像學檢查胸部CT提示累及肺泡及肺間質，早期為肺門周圍斑片狀磨玻璃陰影由肺門向外擴展，較少累及外帶;部分患者出現斑片融合或大片實變;③實驗室檢查提示1-3-β-D 葡聚糖（BDG）升高;④痰及支氣管鏡檢肺泡灌洗液中六甲基四胺銀（GMS）染色鏡檢檢測到包囊或滋養體;? ⑤對于高度疑似但確診困難的患者采用高通量測序明確診斷。

1.3方法

1.3.1對照組? 采用VDLD方案誘導緩解，給予長春地辛（杭州民生藥業有限公司，國藥準字H20057028，規格：1 mg/支）4 mg/次，靜脈注射，第1、8、15、22天+柔紅霉素（山東新時代藥業有限公司，國藥準字H20083726，規格：20 mg/瓶）40 mg/m2，靜脈注射，第1～3天+左旋門冬酰胺酶（協和發酵麒麟株式會社，進口藥品注冊標準JX20020349，規格：5000 KU/瓶）6000 U/m2，靜脈滴注，第11、14、17、20、23、26天+地塞米松（國藥集團，國藥準字H41020036，規格：1 ml∶5 mg）9 mg/m2預處理并逐步減量;CAM方案鞏固治療，環磷酰胺（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H32026196，規格：? ? ? ? 0.5 g/瓶）750 mg/m2，靜脈滴注，第1、8天+阿糖胞苷（國藥一心制藥有限公司，國藥準字H20055127，規格：0.1 g/支）100 mg/m2，靜脈滴注，第1～3、8～10天+ 6-巰基嘌呤（陜西興邦藥業有限公司，國藥準字H61021058，規格：50 mg×100片）60 mg/m2，口服，第1～7天;HD-MTX庇護所治療，甲氨喋呤（江蘇恒? ?瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H32026197，規格：? 1 g/支）3 g/m2，靜脈滴注，第1天;以及MP維持治療，具體為：6-巰基嘌呤60 mg/（m2·d），口服+甲氨喋啶（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H32020854，規格5 mg）10 mg/m2，靜脈滴注，1次/周。

1.3.2試驗組? 在對照組基礎上應用復方磺胺甲噁唑（廣州白云山僑光制藥有限公司，國藥準字H44021493，規格：磺胺甲噁唑0.4 g，甲氧芐啶? ? ?80 mg片劑）口服，0.8/0.16 g/次，2次/d，每周服3 d。從化療開始服用，化療結束后3個月停藥。

1.4觀察指標? 比較兩組療效、生存分析、PJP發病率、病死率及不良反應。

1.4.1 ALL療效判定標準[4]? 完全緩解（CR）：①外周血無幼稚細胞，無髓外白血病;②骨髓三系造血恢復，幼稚細胞<5%;③外周血中性粒細胞>1.0×109/L;④外周血血小板>100×109/L。部分緩解（PR）：外周血細胞計數符合CR標準，骨髓幼稚細胞比例為5%～25%且較治療前下降;疾病進展（PD）：外周血或骨髓幼稚細胞絕對數增加25%，或出現髓外白血病。疾病復發（relapse）：已取得CR的患者外周血或骨髓再次出現幼稚細胞，比例>5%，或出現髓外白血病。3.5年總生存期（overall survival，OS）率：生存期超過3.5年的患者比例;3.5年無進展生存期（progression-free survival，PFS）率：疾病未進展超過3.5年的患者比例。

1.4.2不良反應? ①消化道不良反應包括惡心、嘔吐、納差、腹脹等;②骨髓抑制：中性粒細胞<1.5×109/L、血小板<100×109/L、血色素低于110 g/L;③藥物性肝損害：谷丙轉氨酶正常值2倍以上升高，結合膽紅素升高至正常值以上;④藥物性腎損害：血肌酐升高至正常值以上;⑤皮疹;⑥溶血性貧血。

1.5 統計學方法? 采用SPSS 17.0統計軟件進行數據分析，計量資料以（x±s）表示，比較采用t 檢驗;計數資料以[n（%）]表示，比較采用？字2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組療效及PJP發病率比較? 兩組療效、疾病復發、3.5年OS及PFS比較，差異無統計學意義（P>0.05）;對照組PJP發病率高于試驗組，差異有統計學意義（P<0.05）;兩組PJP病死率比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

2.2兩組治療后血常規及肝腎功能比較? 兩組化療后外周血細胞計數、血尿素氮、肌酐、谷丙轉氨酶及總膽紅素數水平比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表2、表3。

2.3兩組藥物不良反應發生情況比較? 兩組毒副反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表4。

3討論

成人ALL預后較差。近年來，隨著支持治療的進步以及廣譜抗感染藥物的使用，對成人ALL提高化療強度使20%～40%的患者能夠長期生存[5]。本研究中兩組患者均采用VDLP方案誘導緩解，試驗組完全緩解率為66.67%，對照組為71.42%，兩組患者完全緩解率相當。輔以庇護所治療、再誘導治療及維持治療，試驗組及對照組患者3.5年OS率分別為28.57%、23.80%，3.5年PFS率分別為23.80%、19.04%，兩組患者長期生存率比較，差異無統計學意義（P>0.05），提示在化療的基礎上加用復方磺胺甲噁唑預防治療不會影響化療治療的療效。此外，本研究采用強烈聯合化療獲得了較高的完全緩解率，提示提高化療強度可改善成人ALL的預后。然而強化療不可避免的引起骨髓抑制及免疫低下，繼發感染尤其是真菌感染的發生率增加。研究顯? ? ?示[2，6]，未經預防治療的ALL患者，化療后PJP的發病率高達26%～36.7%。本研究中，未經預防治療的對照組PJP發病率為23.81%，可見ALL患者化療后發生PJP感染并不少見，應引起足夠的重視。

ALL患者并發PJP多呈急性起病，病情進展迅速。最常見的癥狀有發熱、干咳、胸悶、低氧血癥和迅速出現呼吸困難，查體常無明顯的陽性體征，癥狀重而體征輕也是PJP的特點之一。由于PJP臨床表現無特異性、病原檢出率低，常導致確診和治療延遲，一旦發生預后較差[7]。研究顯示[8]，血液腫瘤和造血干細胞移植患者的PJP死亡率高達27%。Cooley L等[9]2014年發布的血液及實體瘤患者PJP診斷、預防及治療指南指出，血液病和實體瘤患者，PJP死亡率高達34%～39%。在本研究中對照組5例PJP患者2例因呼吸衰竭死亡，病死率高達40.00%，與既往研究的高死亡率相符，說明ALL患者一旦發生PJP，預后很差。雖然兩組患者PJP病死率差異無統計學意義，可能與納入病例數較少有關。因此，對于PJP高危人群，預防治療至關重要。Cordonnier C等[10]的報道顯示，在惡性腫瘤等高危人群中，1年內PJP的發病率可高達36%，但若進行預防治療，則幾乎不會出現PJP。在本研究中試驗組21例患者均接受了復方磺胺甲噁唑的預防治療，在隨訪期間無患者發生PJP，與對照組比較，差異有統計學意義（P<0.05），說明在成人ALL化療過程中應用復方磺胺甲噁唑預防治療可以減少PJP的發生、降低患者的PJP病死率，改善預后。

骨髓抑制及肝腎功能損傷是白血病強烈聯合化療常見的不良反應。本研究中兩組患者化療后外周血計數均出現粒細胞減少、血小板降低、血紅蛋白濃度下降，但兩組骨髓抑制程度、治療后血尿素氮、肌酐、轉氨酶及膽紅素水平相比較，差異無統計學意義（P>0.05）。提示在化療的過程中使用TMP/SMX預防治療并不會增加骨髓抑制程度以及肝腎功能損傷風險。TMP/SMX常見的不良反應包括胃腸道反應（惡心、嘔吐、納差、腹瀉）、皮疹、過敏、肝腎功能損害、血細胞減少及溶血性性貧血等[11]。本研究結果顯示，兩組毒副反應發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。試驗組未有患者出現皮疹、溶血性貧血、過敏等，說明復方磺胺甲噁唑磺胺毒副反應輕微，具有良好的耐受性及安全性。

綜上所述，對于接受化療治療的ALL患者應用TMP/SMX預防PJP，可以降低PJP的發病率。ALL患者口服TMP/SMX預防治療，安全性高，患者能夠耐受。本研究的不足之處在于樣本數偏小，對于惡性血液病的研究，建議各治療單位協作，以擴大樣本量，通過大樣本的隨機對照試驗進一步證實預防治療的臨床意義。

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收稿日期：2020-03-02;修回日期：2020-04-25

編輯/肖婷婷