結(jié)直腸癌患者的血清癌胚抗原、甲胎蛋白和糖類抗原19-9水平及臨床意義

敬秀平，劉珊，宋小平

四川大學(xué)華西廣安醫(yī)院1肛腸科，2綜合科，成都 638000

結(jié)直腸癌是常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，近年來(lái)中國(guó)結(jié)直腸癌的發(fā)病率和病死率逐漸升高，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率較高，嚴(yán)重危害人們的生命健康[1]。癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）、糖類抗原 19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）是常見(jiàn)的腫瘤標(biāo)志物，在腫瘤體積較小而無(wú)法被影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)時(shí)，即可在患者血清中檢測(cè)出上述蛋白表達(dá)異常，其在消化道惡性腫瘤的診斷、病情評(píng)估、治療方式選擇及術(shù)后隨訪中均具有重要價(jià)值[2]。研究表明，消化道惡性腫瘤患者的血清CEA、CA19-9水平明顯升高，術(shù)前血清CA19-9水平有助于判斷結(jié)直腸癌患者預(yù)后[3]。另有研究表明，與CEA、AFP或CA19-9單獨(dú)檢測(cè)相比，3種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)能夠提高診斷的靈敏度，有助于提高結(jié)直腸癌的早期檢出率[4]。腫瘤的臨床分期、病理分級(jí)及有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響患者預(yù)后的重要因素[5]。本研究通過(guò)檢測(cè)結(jié)直腸癌患者的血清CEA、AFP及CA19-9水平，分析其與結(jié)直腸癌患者臨床特征及預(yù)后的關(guān)系，旨在為結(jié)直腸癌的臨床診斷和預(yù)后判斷提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2012年1月至2015年1月于四川大學(xué)華西廣安醫(yī)院治療的80例結(jié)直腸癌患者，作為結(jié)直腸癌組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理檢查確診為結(jié)直腸癌；②均為原發(fā)性腺癌；③接受結(jié)直腸癌根治術(shù)；④無(wú)嚴(yán)重心肺肝腎疾病；⑤無(wú)其他惡性腫瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前接受過(guò)放化療或分子靶向治療；②有家族遺傳性息肉病或炎性腸病病史。80例患者中，男52例，女28例；年齡為31～76歲，平均年齡為（56.7±10.4）歲；結(jié)腸癌39例，直腸癌41例；腫瘤直徑為1.2～12.3 cm，平均腫瘤直徑為（3.5±5.6）cm；大體分型：潰瘍型42例，隆起型28例，浸潤(rùn)型10例；組織類型：管狀腺癌39例，乳頭狀腺癌27例，黏液腺癌14例；分化程度：高分化31例，中分化41例，低分化8例；美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）結(jié)直腸癌 TNM 分期[6]：Ⅰ期9例，Ⅱ期26例，Ⅲ期38例，Ⅳ期7例；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移45例，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移35例。另選擇同期30例健康體檢者作為健康對(duì)照組，其中男18例，女12例；年齡32～78歲，平均年齡（52.1±8.2）歲。兩組研究對(duì)象的性別、年齡比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)，所有研究對(duì)象均對(duì)本研究知情并簽署知情同意書(shū)。

1.2 觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法

采集結(jié)直腸癌組患者術(shù)前及健康對(duì)照組體檢時(shí)的清晨靜脈血5 ml，2000 r/min離心15 min，采用電化學(xué)發(fā)光免疫法檢測(cè)兩組研究對(duì)象的血清CEA、AFP、CA19-9水平，實(shí)驗(yàn)步驟按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。正常參考值范圍：CEA＜5 μg/L，AFP＜10 μg/L，CA19-9＜27 U/ml。檢測(cè)水平在正常值范圍內(nèi)為陰性，超過(guò)該范圍判定為陽(yáng)性。聯(lián)合檢測(cè)時(shí)任一指標(biāo)陽(yáng)性即判定為陽(yáng)性，3項(xiàng)指標(biāo)均為陰性判定為陰性。靈敏度=真陽(yáng)性例數(shù)/（真陽(yáng)性+假陰性）例數(shù)×100%，特異度=真陰性例數(shù)/（真陰性+假陽(yáng)性）例數(shù)×100%。

1.3 隨訪

采用電話或門(mén)診方式進(jìn)行隨訪，每3個(gè)月隨訪1次，隨訪終點(diǎn)為患者死亡或隨訪截止時(shí)間。隨訪截止時(shí)間為2018年1月。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清CEA、AFP及CA19-9水平的比較

結(jié)直腸癌組患者的血清CEA、AFP及CA19-9水平均明顯高于健康對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表1）

表1 兩組研究對(duì)象血清CEA、AFP及CA19-9水平的比較（±s）

表1 兩組研究對(duì)象血清CEA、AFP及CA19-9水平的比較（±s）

組別結(jié)直腸癌組（n=80）健康對(duì)照組（n=30）t值P值CEA（μg/L）32.6±9.1 5.3±1.6 16.292 0.000 AFP（μg/L）7.2±2.1 4.1±1.7 7.238 0.000 CA19-9（U/ml）174.6±48.1 9.6±3.2 18.719 0.000

2.2 血清CEA、AFP及CA19-9單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)結(jié)直腸癌的診斷價(jià)值

血清CEA、AFP、CA19-9聯(lián)合檢測(cè)診斷結(jié)直腸癌的靈敏度高于任一指標(biāo)單獨(dú)診斷的結(jié)果，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。血清 CEA、AFP、CA19-9聯(lián)合檢測(cè)診斷結(jié)直腸癌的特異度與任一指標(biāo)單獨(dú)診斷的結(jié)果比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表2）

表2 血清CEA、AFP及CA19-9單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)結(jié)直腸癌的診斷價(jià)值（%）

2.3 不同臨床特征結(jié)直腸癌患者CEA、AFP及CA19-9陽(yáng)性率的比較

結(jié)直腸癌患者的CEA、AFP及CA19-9陽(yáng)性率分別為 48.8%（39/80）、11.2%（9/80）、28.8%（23/80）。不同性別、年齡、腫瘤部位、腫瘤直徑、大體分型、組織類型、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況結(jié)直腸癌患者的CEA、AFP及CA19-9陽(yáng)性率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；不同臨床分期結(jié)直腸癌患者的AFP陽(yáng)性率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期結(jié)直腸癌患者的CEA和CA19-9陽(yáng)性率均明顯高于臨床分期為Ⅰ～Ⅱ期的患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.472、12.368，P＜0.01）。（表3）

表3 不同臨床特征結(jié)直腸癌患者的CEA、AFP及CA19-9陽(yáng)性情況（n=80）

2.4 不同CEA、AFP及CA19-9表達(dá)情況結(jié)直腸癌患者預(yù)后的比較

所有患者隨訪3～5年，平均隨訪時(shí)間為（4.3±0.5）年，局部復(fù)發(fā)8例，肝臟轉(zhuǎn)移4例，肺臟轉(zhuǎn)移3例，其他器官轉(zhuǎn)移2例，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率為21.2%（17/80）。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者的CEA、AFP、CA19-9陽(yáng)性率分別為88.2%（15/17）、47.1%（8/17）、88.2%（15/17），分別高于無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者的38.1%（24/63）、1.6%（1/63）、12.7%（8/63），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=13.471、27.724、37.290，P＜0.05）。術(shù)后3年，61例患者生存，19例患者死亡。術(shù)后3年生存患者的CEA、AFP、CA19-9陽(yáng)性率分別為41.0%（25/61）、1.6%（1/61）、11.5%（7/61），分別低于術(shù)后3年死亡患者的73.7%（14/19）、42.1%（8/19）、84.2%（16/19），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.201、23.760、37.416，P＜0.05）。

3 討論

結(jié)直腸癌是常見(jiàn)的威脅人類健康的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)生是多因素、多階段的過(guò)程，與遺傳因素和環(huán)境因素有關(guān)。目前結(jié)直腸癌的臨床診斷主要依賴影像學(xué)檢查、內(nèi)鏡檢查、血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)及病理學(xué)檢查等[7]。其中，血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)對(duì)結(jié)直腸癌的早期診斷及治療方案的選擇、預(yù)后判斷具有重要意義[8]。理想的腫瘤標(biāo)志物應(yīng)該具有靈敏度高、特異度好等特點(diǎn)，且能夠反映疾病的嚴(yán)重程度及患者預(yù)后。但目前尚無(wú)靈敏度較高的結(jié)直腸癌標(biāo)志物，為提高腫瘤標(biāo)志物的診斷價(jià)值，可將多種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用。雖然基因芯片技術(shù)能夠同時(shí)檢測(cè)幾十種腫瘤標(biāo)志物，但增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，浪費(fèi)了醫(yī)療衛(wèi)生資源，因此有必要嚴(yán)格篩選并分析合理的腫瘤標(biāo)志物組合。

CEA、AFP及CA19-9是臨床較為常用的腫瘤標(biāo)志物，其對(duì)惡性腫瘤的輔助診斷價(jià)值已被證實(shí)。本研究首先分析上述3種腫瘤標(biāo)志物單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)結(jié)直腸癌的診斷價(jià)值，結(jié)果顯示，血清CEA、AFP、CA19-9聯(lián)合檢測(cè)診斷結(jié)直腸癌的靈敏度高于任一指標(biāo)單獨(dú)診斷的結(jié)果，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），血清CEA、AFP、CA19-9聯(lián)合檢測(cè)診斷結(jié)直腸癌的特異度與任一指標(biāo)單獨(dú)診斷的結(jié)果比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。表明血清CEA、AFP及CA19-9聯(lián)合檢測(cè)對(duì)結(jié)直腸癌患者的診斷具有重要意義。本研究結(jié)果還顯示，結(jié)直腸癌患者的CEA、AFP及CA19-9陽(yáng)性率分別為48.8%、11.2%、28.8%，與既往研究報(bào)道[9-10]的結(jié)果一致。研究表明，CEA類似于Lewis型抗原，以選擇素為配體，發(fā)揮細(xì)胞間黏附作用[11]。CEA過(guò)表達(dá)可引起其他黏附分子表達(dá)水平降低，腺管破壞，參與惡性腫瘤的發(fā)展。AFP在肝細(xì)胞和卵黃囊細(xì)胞中合成，生后逐漸降至正常水平，在肝癌等惡性腫瘤中表達(dá)水平升高。CA19-9是常用的消化系統(tǒng)腫瘤標(biāo)志物，其在結(jié)直腸癌中的陽(yáng)性率低于胰腺癌，因此診斷價(jià)值有限。此外，本研究進(jìn)一步分析CEA、AFP及CA19-9陽(yáng)性率與患者臨床特征的關(guān)系，結(jié)果顯示，臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期結(jié)直腸癌患者的CEA和CA19-9陽(yáng)性率均明顯高于臨床分期為Ⅰ～Ⅱ期的患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），表明術(shù)前檢測(cè)血清CEA、CA19-9水平有助于評(píng)估腫瘤的臨床分期。研究表明，在Ⅰ～Ⅲ期結(jié)直腸癌患者中，隨著臨床分期的升高，血清CEA陽(yáng)性率逐漸升高[12-13]。CA19-9作為一種糖類抗原，其表達(dá)升高能夠抑制T細(xì)胞增殖和自然殺傷細(xì)胞的殺傷作用，并影響細(xì)胞間黏附，參與腫瘤細(xì)胞的局部浸潤(rùn)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[14]。但本研究中未發(fā)現(xiàn)AFP陽(yáng)性率與臨床分期、分化程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系，可能與樣本量較少有關(guān)，有待進(jìn)一步深入研究。本研究中，腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者的CEA、AFP、CA19-9陽(yáng)性率均高于無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者，與以往報(bào)道的結(jié)果一致[15]。其原因可能是發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的腫瘤惡性程度較高，惡性生物學(xué)表型改變顯著，導(dǎo)致腫瘤標(biāo)志物產(chǎn)生增多。亦有研究表明，術(shù)前血清CEA、CA19-9水平有助于預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，是影響患者預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素[16]。此外，本研究中，術(shù)后3年死亡結(jié)直腸癌患者的CEA、AFP、CA19-9陽(yáng)性率均高于術(shù)后3年生存的患者，表明血清CEA、AFP、CA19-9水平與患者預(yù)后有關(guān)，有可能成為預(yù)測(cè)患者預(yù)后的標(biāo)志物。

綜上所述，結(jié)直腸癌患者的血清CEA、AFP、CA19-9水平均明顯升高，三者聯(lián)合檢測(cè)有助于提高結(jié)直腸癌的診斷靈敏度，CEA、CA19-9與臨床分期有關(guān)，可作為結(jié)直腸癌臨床分期的參考指標(biāo)，CEA、AFP、CA19-9有可能成為預(yù)測(cè)患者預(yù)后的標(biāo)志物。