TFEB 基因易位相關性腎細胞癌1例并文獻復習

陳娟，陳國濤，權志慧，王亞榮

重慶市璧山區人民醫院1病理科，2腎內科，3泌尿外科，重慶 402760

TFEB是小眼畸形轉錄因子（microphthalmiaassociated transcription factor，MITF）家族成員之一，TFEB蛋白由476個氨基酸殘基組成，包括酸性激活域、螺旋-環-螺旋亮氨酸拉鏈、富谷氨酸域和富絲氨酸域等模序[1-2]，其在調控細胞自噬、脂肪代謝[3]、免疫反應、炎癥和腫瘤等多方面扮演著重要角色[4]。MITF家族相關性腎細胞癌包括Xp11.2易位/TFE3基因易位相關性腎細胞癌和t（6；11）（p21；q12）/TFEB基因易位相關性腎細胞癌，均以染色體易位形成轉錄因子基因，導致TFE3、TFEB基因過表達，從而誘導腫瘤的發生[5]。近幾年，TFE3基因易位相關性腎細胞癌的報道較多，而TFEB基因易位相關性腎細胞癌相對罕見。本文報道1例TFEB基因易位相關性腎細胞癌并復習相關文獻，分析目前TFEB基因易位相關性腎細胞癌的最新研究進展，并對其病理特征、分子遺傳學改變、鑒別診斷、治療及預后進行總結，以期提高對該腫瘤的認識。

1 病歷資料

患者男性，28歲，因“無痛肉眼血尿15 h”入院，計算機斷層掃描（CT）提示左腎中下極腫瘤性病變，大小9.3 cm×7.5 cm，遂行左腎腫瘤根治切除術，術后送檢標本為15.0 cm×7.2 cm×6.0 cm的腎臟組織，切面見一邊界較清楚的腫物，腫物大小為8.8 cm×8.0 cm×7.0 cm，切面實性、黃紅相間、質地嫩。

鏡下病理組織形態特征：可見明顯的大小細胞雙相結構，即大腫瘤細胞細胞質透明或嗜酸性，構成腺泡狀、乳頭狀結構；腺泡中央為小圓細胞，小圓細胞深染、缺乏細胞質，構成特征性的“假菊形團”結構，其內可見嗜伊紅的基底膜樣物質及沙礫體（圖1A），未見明確的壞死及核分裂。免疫組織化學染色結果：TFEB呈核彌漫陽性表達（圖1B），HMB45（圖1C）、P504S及CD10局灶陽性，而波形蛋白（vimentin）、CK7、PAX8、CA9、腎細胞癌標志物RCC、Melan A及TFE3（圖1D）均為陰性。熒光原位雜交檢測結果：TFEB基因斷裂陽性（圖1E）。結合病理組織形態、免疫表型及分子改變，該病例診斷為TFEB基因易位相關性腎細胞癌。該患者術后未進行化療及放療，隨訪22個月，情況良好，無腫瘤復發及轉移。

2 討論

TFEB基因易位相關性腎細胞癌是極其罕見的腫瘤，目前國內外報道的病例不足70例，主要以兒童、青少年好發，臨床上常表現為腰痛、肉眼血尿，部分患者無特殊不適，常在體檢時發現腎臟占位[6]。其生物學行為惰性，通常采取保留腎單位或根治性腎切除術，術后無需放化療，預后較好，很少發生復發和轉移。其經典組織病理形態為腫瘤細胞出現大小細胞雙相結構，大細胞呈透明或嗜酸性，構成實性、腺泡狀、管囊狀及乳頭狀結構，腺泡狀及管囊狀中央為深染的小細胞，小細胞可形成特征性“假菊形團”結構，其內可見嗜伊紅的基底膜樣物質及沙礫體[7]。文獻報道，部分TFEB基因易位相關性腎細胞癌組織形態錯綜復雜，小細胞常缺乏或無，大細胞局灶區域可表現為管囊狀腎細胞癌樣、血管周上皮樣細胞分化的腫瘤（perivascular epithelioid cell differentiated tumor，PEComa）及嫌色性腎細胞癌樣形態，與TFE3基因融合相關性腎細胞癌、血管平滑肌脂肪瘤及嫌色性腎細胞癌在組織形態學上有諸多重疊[8]。免疫組織化學染色可特征性表達TFEB（核彌漫陽性），局灶表達HMB45、Melan-A及P504S等，CD10可呈局灶弱陽性表達，CK7、PAX8、RCC、CA9常為陰性[9]。分子遺傳學改變為位于11q12的MALAT1基因和6p21的TFEB基因相互融合，形成MALAT1-TFEB融合基因，導致TFEB蛋白過表達。研究發現了3種新的TFEB融合基因，即COL21A1-TFEB、TFEBCADM2及TFEB-KHDRBS2，這3種新型融合基因可能是乘客基因，不僅存在TFEB基因重排，還包含TFEB所在的6號染色體短臂的擴增[10]。

圖1 TFEB 基因易位相關性腎細胞癌的鏡下病理組織形態、免疫組織化學染色及熒光原位雜交圖

TFEB基因易位相關性腎細胞癌需要與TFE3基因融合相關性腎細胞癌、透明細胞腎細胞癌、乳頭狀透明細胞癌、嫌色性腎細胞癌、PEComa鑒別。TFEB基因易位檢測是診斷TFEB基因易位相關性腎細胞癌的金標準。

TFEB基因易位相關性腎細胞癌以兒童及青少年好發，常為惰性，現有文獻報道也可發生于中老年人，常為侵襲性，預后不佳。典型形態學為大小細胞雙相結構，特征性的小圓細胞構成的菊形團及周圍嗜酸基底膜樣物質。Agani等[7]及Williamson等[11]各報道1例TFEB基因易位相關性腎細胞癌，除具有上述典型形態之外，2例均伴有廣泛硬化及骨化。鑒于此，部分病理學家認為廣泛硬化可能是TFEB基因易位腎細胞癌復發及預后不良的組織學表現，應予以高度重視。

TFEB基因易位相關性腎細胞癌較為罕見，TFEB促使腎細胞癌發生的機制尚不清楚。Calcagnì等[12]認為TFEB參與激活WNT通路，表明這個通路在TFEB誘發腎細胞癌中具有至關重要的作用，其機制尚需進一步探索。但由此可以推測，針對WNT信號通路進行靶向治療有望成為TFEB基因易位相關性腎細胞癌的有效干預策略。