鼠神經生長因子聯合丙種球蛋白治療慢性格林巴利綜合征臨床療效觀察

李 雪,王夢涵,張 艷,張晶晶

(鄭州大學第一附屬醫院,河南 鄭州 450000)

格林巴利綜合征(GBS)是一種累及周圍神經為主的炎癥性免疫性疾病,以小血管炎性細胞浸潤和周圍神經脫髓鞘病變為典型病理特點[1]。GBS病情進展迅速,嚴重者可出現呼吸肌無力,甚至死亡。目前,GBS的病因尚未完全明確,以往研究顯示可能與病原菌感染等免疫-炎癥反應損傷存在一定聯系[2]。以往臨床采用激素療法、丙種球蛋白或血漿置換等方式綜合治療,其中丙種球蛋白(Intravenous immunoglobulin,IVIG)能有效延緩病情進展、阻斷自身免疫反應,但IVIG對于肢體功能的改善和神經修復等作用并不明顯[3,4]。張惠芳等[5]認為,神經營養或保護藥物能明顯促進神經細胞的再生,修復外周及中樞神經元損傷,其對于GBS的輔助治療效果日益受到關注。鼠神經生長因子(murine nerve growth factor,mNGF)能有效減少變性脛神經纖維數量、改善脛神經髓鞘腫脹,修復損傷的神經[6]。本研究主要分析mNGF聯合IVIG治療對慢性GBS臨床療效、炎性因子及肌力評分的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料2017年3月至2022年5月我院收治的73例GBS患者。納入標準:①患者對本研究知情同意;②符合《神經內科學》[7]中的相關診斷;③病歷資料完整;④經肌電圖檢查顯示患者存在周圍神經改變。排除標準:①存在繼發性神經脫髓鞘;②合并惡性腫瘤;③存在腦血管疾病所致的周圍神經病變;④對本研究藥物過敏者。依據不同的治療方式分為觀察組(n=40)和對照組(n=33)。對照組男20例,女13例,年齡18～55歲[(35.47±4.58)歲],病程2～10個月[(6.19±1.75)個月];病變部位:脊神經型18例、腦神經型9例、混合型6例;病理變化:脫髓鞘型14例、軸突變性型19例。觀察組男24例,女16例,年齡19～59歲[(36.24±3.88)歲],病程3～11個月[(6.31±1.58)個月];病變部位:脊神經型21例、腦神經型11例、混合型8例;病理變化:脫髓鞘型17例、軸突變性型23例。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。本研究通過醫院倫理委員會審批。

1.2 方法所有患者入院后均采取維持呼吸道通暢、密切監測各項生命體征、酌情使用抗生素抗感染治療等綜合治療,口服維生素B1,30 mg/次,3次/天;口服維生素B12,25 μg/次,3次/天;靜脈滴注胞磷膽堿鈉注射液,0.25 g溶于250 ml的5%葡萄糖注射液中,1次/天。在此基礎上,對照組靜脈滴注IVIG,劑量為0.4 g/kg,1次/天,連續治療5 d。觀察組在對照組基礎上使用mNGF治療,肌內注射,30 μg/次,1次/天,連續治療28 d。

1.3 觀察指標①兩組臨床療效[8]:治愈:患者四肢肌力在Ⅳ級及以上,能進行正常生活;顯效:患者四肢肌力在Ⅲ級及以上,相關癥狀得到改善;有效:四肢肌力有所改善,臨床癥狀減輕;無效:病情無明顯變化。總有效=治愈+顯效+有效。②炎性因子水平:抽取患者治療前、后空腹靜脈血3 ml,采用ELISA檢測血清白介素-4(IL-4)、IL-21及IL-23水平。③兩組上、下肢肌力評分:分別在患者治療前、后采用國際肌力評分標準進行評定[9]。0級(0分):無可測知的肌肉收縮,患者完全癱瘓;Ⅰ級(1分):患者無肢體運動,但可觸及存在輕微肌肉收縮;Ⅱ級(2分):在無重力情況下行全范圍關節活動;Ⅲ級(3分):患者不能抗阻力,在重力作用下行全范圍關節活動;Ⅳ級(4分):肢體能抗重力、抗輕微阻力運動;Ⅴ級(5分):肌力正常,患者得分越高則肌力越好。④運動功能:采用Hughes肢體運動功能評分法[10]評估。0分:正常;1分:輕微癥狀及體征;2分:可獨立行走5m;3分:可在助行器下輔助行走5m;4分:只能臥床或在座椅上活動;5分:需進行輔助通氣治療;6分:患者死亡。得分越高則說明運動功能障礙越嚴重。⑤兩組不良反應發生率。

1.4 統計學方法采用SPSS 20.0統計學軟件分析數據。計量資料以均數±標準差描述,組間比較采用t檢驗;計數資料以例數(%)表示,組間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較觀察組治療總有效率高于對照組(χ2=4.397,P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組炎性因子水平比較治療前,兩組IL-4、IL-21及IL-23水平比較差異均無統計學意義(P>0.05);治療后,觀察組血清IL-4水平高于對照組,IL-21、IL-23水平低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組炎性因子水平比較(ng/L)

2.3 兩組上、下肢肌力評分比較治療前,兩組上、下肢肌力評分比較差異均無統計學意義(P>0.05);治療后,觀察組上、下肢肌力評分高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組上、下肢肌力評分比較 (分)

2.4 兩組肢體功能Hughes評分比較治療前,兩組肢體功能Hughes評分比較,差異均無統計學意義(P>0.05);治療后,觀察組肢體功能Hughes評分低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組肢體功能Hughes評分比較 (分)

2.5 兩組不良反應比較治療期間觀察組有2例(5.00%)患者出現注射局部輕度疼痛,對照組無不良反應,兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 討論

據統計,大部分GBS患者預后比較理想,但仍存在大約30%以上的患者需要借助機械輔助通氣,且20%以上的患者易出現長時間的肢體功能殘疾,嚴重影響日常生活、工作[11,12]。由于GBS的發病機制較為復雜,臨床仍缺乏特效療法,目前多采用免疫調節為主的綜合治療手段。

IVIG是一種被動免疫制劑,能有效阻斷抗原刺激、抑制抗體生成,從而影響T、B細胞的分化進程,降低血清炎性因子表達、抑制自身免疫反應。但Querol等[13]報道,有1/5的GBS重癥患兒在進行IVIG治療后的半年內仍遺留肢體功能殘疾,其神經修復時間較為漫長。近年來,關于如何加快神經修復、降低周圍神經損傷程度已逐漸成為研究的熱點。NGF能有效維持神經系統的各項生理功能、促進其生長發育,在神經系統中具有重要的生物活性。mNGF提取自小鼠頜下組織,逐漸被應用于急性腦血管疾病、中毒、外傷、糖尿病等各種因素所致周圍神經損傷的治療中。多項動物研究表明,將mNGF注射至坐骨神經損傷模型大鼠中后,其神經纖維直徑、軸突數量、髓鞘厚度高于對照組,提示mNGF能有效促進神經結構和功能的修復[14]。路芳等[15]研究發現,IVIG聯合mNGF治療GBS患兒后,患兒獨立行走5 m的時間明顯縮短,且F波潛伏期恢復情況和運動神經傳導速度明顯快于單純使用對照組,提示IVIG聯合mNGF治療能明顯加快GBS患兒運動功能的恢復。本次研究結果顯示,觀察組的治療總有效率高于對照組,說明大劑量的IVIG聯合mNGF治療能更好的促進周圍神經的修復,改善患者神經、運動功能。以往研究顯示,腫瘤壞死因子、干擾素-γ、IL-2等Th1細胞亞群相關細胞因子在自身免疫性疾病中呈現出異常表達趨勢,但近年來的相關研究指出,自身免疫性疾病發生和維持的關鍵并非在于這些細胞因子水平的升高[16～18]。而IL-23是一種免疫調節因子,不僅能激活效應T淋巴細胞,還能加快IL-17等炎癥因子的合成分泌,具有高度致病作用,易造成機體發生特異性炎癥反應[19]。Zhong等[20]研究表明,IL-23在GBS患者的腦脊液和血清中,呈現出表達上調趨勢,提示IL-23與GBS的發生、發展密切相關。IL-4主要由Th2細胞亞群、嗜酸性粒細胞分泌產生,B淋巴細胞的增殖、分化產生促進作用。張坤等發現[21],類風濕性關節炎患者在恢復后期,受損坐骨神經逐漸被修復,血清IL-4表達上調,推測1L-4在GBS中可能是一種保護性因子。IL-21不僅能刺激相關免疫細胞增殖分化,還能有效激活自然殺傷細胞,進而調節體液和細胞免疫。本次研究顯示,治療后mNGF、IVIG觀察組患者血清IL-4水平較高,IL-21、IL-23水平低于對照組。證實mNGF聯合IVIG治療對于降低致病性炎性因子水平的作用效果優于單純使用IVIG治療,且二者聯合治療能上調保護因子IL-4水平,不僅抑制炎癥反應,還能有效促進神經功能修復。另一方面,患者肢體功能恢復情況和四肢肌力評分亦是評估治療效果的關鍵。本研究結果顯示,治療后觀察組上、下肢肌力評分明顯高于對照組,Hughes評分明顯低于對照組,與李春梅等[22]研究結果一致。分析原因在于NGF能與神經突觸末端受體相結合,發揮促神經細胞分裂增殖、誘導軸突生長及促突出網絡形成等作用,同時NGF對效應神經元起到保護作用,誘導神經纖維定向生長,使得髓鞘及軸索再生,對GBS的治療具有積極作用。此外,兩組不良反應發生率較低,且無明顯差異,說明mNGF聯合IVIG治療安全性高,值得臨床應用推廣。

綜上所述,mNGF聯合IVIG對慢性GBS的臨床效果優于單純使用IVIG治療,二者聯合治療可有效抑制相關促炎因子的表達,明顯改善患者肌力和肢體功能。