主動脈弓部手術中單用深低溫停循環與結合選擇性順行腦灌注臨床療效比較的Meta 分析

張祖磊，楊威，龔藝，蘆潮，余凡，周明富，董嘯

自從1970年引入深低溫停循環技術（DHCA）和1990年引入選擇性順行腦灌注技術（ASCP）以來，主動脈弓部疾病的開放手術取得很大進展[1]。不過盡管在手術技術和腦部監測方面進行了許多改進，但主動脈弓手術仍然具有挑戰性，圍手術期風險仍較高，尤其是神經系統損害[2]。DHCA 可以為手術提供清晰術野、降低大腦氧耗、延長缺血耐受時間，但由于大腦對缺血損傷極為敏感，加上術中炎性介質的產生、氧自由基增加等不良因素的影響，單純使用DHCA 作為腦保護術后腦組織很容易出現相應損傷[3]。目前國際上眾多醫學中心應用ASCP輔助腦保護，并且術后結果表明DHCA+ASCP 的腦保護作用顯著[4-6]。但是國內尚缺少關于DHCA 與DHCA+ASCP 相關的薈萃研究，本研究旨在對主動脈弓部手術中單獨應用DHCA 和DHCA+ASCP 的臨床療效進行對比，以期為臨床應用提供理論參考。

1 資料與方法

1.1 檢索方法

檢索Cochrane 圖書館、PubMed、EMBASE、萬方和中國知網數據庫，搜索2009年1月至2019年9月近10年內包含主動脈弓部手術的全部相關文獻。中文檢索詞包括：主動脈手術、低溫停循環、順行腦灌注。英文檢索詞包括：aortic surgery，hyporthermic circulatory arrest，antegrate cerebral perfusion。

1.2 納入和排除標準

納入標準:（1）包含主動脈弓部手術，且有DHCA 與DHCA+ASCP 的臨床對照研究；（2）報道內容有下列結果之一：術后早期死亡（定義為術后30 d內死亡）、腦卒中、短暫性神經功能障礙（TND）及永久性神經功能障礙（PND）。

排除標準:（1）非臨床對照研究（如動物實驗）；（2）個案及綜述；（3）NOS 量表（Newcastle-Ottwa Scale，包括研究對象選擇、可比性、暴露評價或結果評價，滿分9 分）評分小于6 分；（4）排除非成人研究。

1.3 數據提取和質量評估

由兩位研究人員篩選標題、摘要或全文，出現意見分歧時由第三位研究人員確定。提取收集的信息內容包括：文章第一作者、發表時間和地區，兩組研究對象的病例數、年齡及男性比例，體外循環時間及停循環時間。PND 定義為手術后出現新的神經功能障礙（包括局灶性損傷和整體性功能障礙），或通過腦部CT 或MRI 證實有新的局灶性或多發性腦病變的證據。TND 定義為術后蘇醒延遲、精神錯亂、煩躁、譫妄、淡漠遲鈍及認知障礙，但查體無神經定位體征，腦部CT 或MRI 正常。

1.4 統計學方法

使用Stata 11 軟件完成Meta 分析。將所選研究中的二分變量組合，計算合并RR 和95%CI。使用Q 和I2統計學評估試驗中異質性的存在。當試驗顯示低異質性（P＞0.1，I2＜ 50%）時，使用固定效應模型計算合并的RR 和95%CI。反之，則使用隨機效應模型。使用Egger 檢驗測試發表偏倚。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選結果和納入研究的基本特征

通過對數據庫完整檢索到1 036 項相關文獻，通過參考文獻加入了另外10 篇文獻，剔除重復文獻463 篇，篩選標題、摘要和數據后排除了540 項研究，剔除動物實驗及不相干研究29 項，最終確定14 項研究[5，7-19]（圖1）。共包括5 008例患者，其中DHCA+ASCP組3 278例，DHCA組1 730例，平均病例數385（55～1 436）例。14 項研究中有3 項來自美國，3 項來自德國，其余8 項分別來自中國、西班牙、土耳其、瑞士、沙特阿拉伯、奧地利、日本和俄國，見表1。

2.2 DHCA+ASCP 與DHAC 對術后早期死亡影響的比較（圖2）

共分析了11 項研究[5，7，9-11，13-15，17-19]4 443例患者，異質性測試顯示個體研究之間差異無統計學意義（I2=0.0%，P=0.518）。使用固定效應模型進行分析后，結果顯示，DHCA+ASCP組較DHCA組術后早期死亡風險更低（RR=0.74，95%CI：0.62～0.88，P=0.001）。Egger 檢驗顯示文獻發表無明顯偏移（P=0.382）。

圖1 文獻篩選流程及結果

表1 納入的14 項研究的基本特征（）

表1 納入的14 項研究的基本特征（）

注：ASCP：選擇性順行腦灌注；DHCA： 深低溫停循環；NR： 未報道。*：用中位數（四分位數）表示

圖2 DHCA+ASCP 與DHAC 對術后早期死亡影響的比較

2.3 DHCA+ASCP 與DHAC 對術后腦卒中影響的比較（圖3）

9 項研究[5，7-8，12，15-19]提供了術后腦卒中數據，共2 516例患者，異質性測試顯示個體研究之間差異無統計學意義（I2=44.1%，P=0.065）。使用隨機效應模型分析后，顯示DHCA+ASCP組與DHCA組術后腦卒中風險相似（RR=0.72，95%CI：0.47～1.10，P=0.130）。

圖3 DHCA+ASCP 與DHAC 對術后腦卒中影響的比較

2.4 DHCA+ASCP 與DHAC 對術后PND 影響的比較（圖4）

分析了5 項研究[9-11，13-14]共2 476例患者，異質性測試顯示個體研究之間差異無統計學意義（I2=0.00%，P=0.604）。使用固定效應模型進行分析，結果顯示，DHCA+ASCP組較DHCA組術后PND發生風險明顯降低（RR=0.79，95%CI：0.63～0.99，P=0.041）。

2.5 DHCA+ASCP 與DHAC 對術后TND 影響的比較（圖5）

8 項研究[5，7-9，11-13，19]提供了TND 數據，共計2 393例患者，異質性測試顯示個體研究之間差異無統計學意義（I2=2.7%，P=0.412）。使用固定效應模型進行分析，結果顯示，DHCA+ASCP組與DHCA組術后TND 風險相似（RR=0.99，95%CI：0.76～1.29，P=0.930）。

圖4 DHCA+ASCP 與DHAC 對術后PND 影響的比較

圖5 DHCA+ASCP 與DHAC 對術后TND 影響的比較

3 討論

我國心血管疾病已成為重大的公共衛生問題[20]，主動脈病變不在少數。其中，主動脈弓部病變具有手術難度大、風險高等特點，嚴重威脅患者生命。主動脈弓部血液流速快、結構復雜、角度多變、曲率大，外加弓上分支血管負責腦部和上肢等重要區域的血供，這就造成弓部血管置換過程中操作復雜，并且術中停循環過程會影響腦部及全身重要臟器的血供，期間神經系統及重要臟器的保護對患者術后轉歸至關重要。主動脈弓部手術分為全主動脈弓置換和非全主動脈弓置換治療，兩種術式各有特點，可根據患者的實際情況選擇[21]。目前臨床上對于主動脈弓部手術中兩種有效的腦保護方法分別是低溫和腦灌注[22]。自1975年Griepp 等[23]首次使用DHCA 完成主動脈弓部手術，DHCA 作為一種行之有效的腦及其他臟器的保護方法，已經被廣泛用于臨床。低溫可以降低組織臟器的氧耗，文獻中報道的腦保護溫度各有不同，約14℃～32℃。隨著溫度的降低，停循環的時限會延遲，但是低于14℃時，會出現非缺血性腦損傷，因此應當避免，研究表明18℃時腦部安全時限為30～60 min。值得注意的是，雖然深低溫可以降低腦代謝率，延長腦缺血的耐受時間，但是隨著停循環時間的延遲，腦并發癥的幾率也會隨之增加。

另一種腦保護技術是持續性腦灌注，目前常用的腦灌注方式是ASCP 和逆行性腦灌注（RCP）。RCP 是經上腔靜脈插管通過靜脈系統逆行腦灌注的方法。其原理是根據腦內靜脈系統無靜脈瓣阻礙，通過逆行灌注同樣能達到腦部持續供氧，維持腦部持續低溫的作用。但逆行灌注，術野不利于手術操作；另一方面，頸內靜脈是腦部的主要引流系統，de Brux 等[24]研究表明，約85%的頸內靜脈有靜脈瓣，受靜脈壓的影響，為保證灌注量，逆灌過程中需要一定程度提高灌注壓，高靜脈灌注壓已被證明有害，引起腦水腫和顱內壓升高風險高，術后易于造成TND 或PND 的發生[25-26]。ASCP 分為單側和雙側ASCP，單側ASCP 常采用右腋動脈或頭臂動脈插管，雙側ASCP 即自無名動脈和左頸總動脈插管進行腦灌注。ASCP 符合生理狀態下血流動力學方向，易于控制灌注壓及灌注量，術中無需中斷腦部供血，視野清晰，便于手術操作，可減少神經系統并發癥發生。尤其是雙側腦灌注，可以避免因Willis 環不完整所引起的灌注不足而導致部分腦組織缺氧和營養物質缺乏的風險。但是ASCP 的缺點是術中需選擇性動脈插管，延遲體外循環時間，并且可能發生插管處動脈血管出血、損傷等并發癥。在選擇腋動脈插管腦灌注時，由于腋動脈位置較深，暴露不充分易損傷臂叢神經而導致一側肢體運動感覺障礙。并且順行性腦灌注易將動脈內血栓、動脈粥樣硬化斑塊碎片及組織碎屑灌入腦部血管引起腦梗死。本研究通過對近10年內包含主動脈弓部手術的相關文獻分析，在納入的14 項研究共5 008例患者行Meta 分析表明，在主動脈弓部手術中，使用DHCA+ASCP 對比單純使用DHCA 技術可以降低患者術后早期死亡風險，減少永久性神經功能障礙的發生風險，但對于腦卒中和TND 兩者風險相似。尤其是對于手術操作難度大，術中停循環時間長（超過45 min）的患者，使用DHCA+ASCP 技術，可以降低患者術后神經系統并發癥發生率，有利于患者術后康復。

本研究不足之處有:（1）大多數研究是回顧性觀察研究，可能存在選擇偏倚，證據質量低于前瞻性研究；（2）納入文獻數量較少；（3）一些研究的小樣本可能導致結果數據非正態分布；（4）隨著時間推移，監測神經系統變化、識別損傷、手術干預和術后護理等技術變化可能存在一定程度的偏差。

總之，本研究通過對近10年內包含主動脈弓部手術的相關文獻分析發現，主動脈弓部手術中，使用DHCA+ASCP 技術可以降低術后早期死亡風險，減少永久性神經功能障礙的發生風險。不過結論仍需更大規模、多中心研究論證。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突