構(gòu)建血管性癡呆中西醫(yī)結(jié)合臨床預(yù)測模型的基本因素和策略構(gòu)想＊

宋博策，劉劍剛，李 浩

（1. 北京中醫(yī)藥大學(xué) 北京 100029；2. 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 北京 100091；3. 中國中醫(yī)科學(xué)院心血管病研究所 北京 100091）

臨床預(yù)測模型在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究與實(shí)踐中具有非常重要的臨床價值，臨床醫(yī)生可以借助臨床預(yù)測模型更精準(zhǔn)篩選和診斷研究對象，以便同患者進(jìn)行更好的溝通并做出醫(yī)療決策。衛(wèi)生醫(yī)療部門（政府）與疾病預(yù)防管理者也可更好的進(jìn)行醫(yī)療治療和疾病預(yù)防管理，合理配置優(yōu)化醫(yī)療資源。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式從單一的經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)發(fā)展到多學(xué)科的循證醫(yī)學(xué)模式，并過渡到到精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，數(shù)據(jù)的挖掘價值得到前所未有的發(fā)展和重視，云處理和大數(shù)據(jù)的獲取、存儲及分析與疾病預(yù)測技術(shù)的快速發(fā)展，使得精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和個性化醫(yī)療的實(shí)現(xiàn)越來越成為可能。

血管性癡呆（vascular dementia，VD）是一種由多種血管因素導(dǎo)致的具有不同臨床癥狀和病理特點(diǎn)的疾病[1]，其患病率約為1.26%-2.4%，占所有癡呆的12%-20%[2]，僅次于阿爾茲海默病（Alzheimer's disease，AD），是第二大常見的癡呆類型。隨著中國人群老年化進(jìn)程的不斷發(fā)展，以及腦血管疾病的發(fā)生率的不斷增高，VD的發(fā)病率逐年攀升，龐大的癡呆人群和巨額的財政支出，給家庭和社會造成了沉重的負(fù)擔(dān)。VD 被認(rèn)為是一種可以早期防治的癡呆綜合征，若能有效干預(yù)可以有效減緩其進(jìn)展，從而減輕相關(guān)癥狀帶來的危害。因此對VD 的早期診斷、早期治療就顯得尤為重要。目前VD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未達(dá)成國際統(tǒng)一共識，若能結(jié)合其相關(guān)危險因素建立一個可以早期識別VD 的疾病預(yù)測模型，將會對VD的預(yù)防及早期干預(yù)產(chǎn)生重要意義。

1 血管性癡呆的流行病學(xué)概況

目前，全世界有超過4600 萬人患有癡呆癥，預(yù)計到2030 年，全球癡呆患者總數(shù)將上升至7560 萬，到2050 年將增加至1.353 億[3]。一項(xiàng)針對上海居民的研究表明[4]，75 歲以上的老年人，癡呆的死亡風(fēng)險比，與癌癥的死亡風(fēng)險比相似。調(diào)查顯示，2001 年60.1%的癡呆患者生活在發(fā)展中國家；到2040 年，這一比例將上升至71.2%，人口老齡化轉(zhuǎn)變正在迅速發(fā)展，特別是在中國、印度和拉丁美洲（發(fā)展中國家），癡呆正迅速成為主要的公共衛(wèi)生問題[5]。

2015 年，全球癡呆癥費(fèi)用為8180 億美元（美國），是無癡呆癥患者的5.5 倍[6]，發(fā)展中國家癡呆癥的總費(fèi)用估計每年為726 億美元[7]，在中國，非醫(yī)療費(fèi)用隨著認(rèn)知能力下降而增加，并且MMSE 評分低于11分和癡呆后抑郁的患者需要每日24小時護(hù)理[8]。

2 血管性癡呆臨床預(yù)測模型國內(nèi)外研究現(xiàn)狀

臨床預(yù)測模型（clinical prediction model，CPM）的建立是在流行病學(xué)調(diào)查、相關(guān)因素分析基礎(chǔ)上，結(jié)合現(xiàn)代數(shù)據(jù)挖掘、數(shù)據(jù)分析方法而得到的產(chǎn)物，可以用于疾病的預(yù)測、診斷及預(yù)后。目前關(guān)于VD 的篩查量表主要包括，簡易精神狀態(tài)檢查量表（mini-mental state examination，MMSE）、Hachinski 缺血量表、蒙特利爾認(rèn)知評估量表（montreal cognitive assessment,Moca），而MMSE 主要為篩查AD 而設(shè)計，可能對VD 的篩查敏感度差[9-10]。

其他的預(yù)測手段，例如Christian Lambert 等[11]通過研究發(fā)現(xiàn)，在一個相對同質(zhì)的腦小血管疾病隊(duì)列中，可以識別出與長期臨床結(jié)局相關(guān)的單獨(dú)的解剖內(nèi)表型，換而言之，于一組有癥狀性腦血管病的患者中，在VD 臨床前階段，顱腦磁共振成像（MRI）中即存在解剖異常，研究者認(rèn)為這可以在發(fā)病的前3 年預(yù)測多種病理分型的臨床前VD。但MRI 費(fèi)用較高，非常規(guī)體檢項(xiàng)目，較難推廣。

目前，中醫(yī)方面的文獻(xiàn)大多使用田金洲等[12]制定的《血管性癡呆的診斷、辨證及療效判定標(biāo)準(zhǔn)》，該標(biāo)準(zhǔn)也是以MMSE、Hachinski 缺血量表為基礎(chǔ)，且分型較單一，尚不能涵蓋所有證型的VD。

3 血管性癡呆臨床影響因素的基本分析

3.1 腦卒中

調(diào)查顯示，卒中后3-15 月內(nèi)，30%以上的患者認(rèn)知功能下降，9%發(fā)生癡呆，隨訪5年，血管性輕度認(rèn)知損害患者中44%發(fā)展為癡呆[13]。Taylor 等[14]認(rèn)為基底節(jié)、額葉皮質(zhì)和丘腦的單或多個梗死灶，可能引起患者執(zhí)行功能的紊亂。研究表明[15]大腦后動脈急性閉塞導(dǎo)致的海馬梗死能夠造成永久性的記憶損傷以及認(rèn)知障礙。Benisty 等[16]研究發(fā)現(xiàn)丘腦腔隙性梗死、殼核以及蒼白球的病變可以引起認(rèn)知功能障礙，其中殼核以及蒼白球病變主要降低記憶功能。

3.2 高血壓

一項(xiàng)基于477013 人的研究表明，51 至70 歲年齡段的血壓升高是VD的重要危險因素，60-65歲之間的高血壓是中年后期VD 的顯著風(fēng)險[17]，年齡在71-90 歲之間的VD 風(fēng)險與血壓關(guān)系不大[18]。長期持續(xù)的血壓升高會造成腦血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，使血管通透性異常升高，增加腦血管水腫、滲出風(fēng)險，從而損傷腦組織，另外內(nèi)皮損傷容易誘發(fā)形成動脈硬化，降低腦灌注水平，進(jìn)一步加重認(rèn)知功能障礙[19]。

3.3 脂質(zhì)代謝異常

Sabrina 等[20]進(jìn)行的7 470 人的臨床觀察，發(fā)現(xiàn)高血脂為VD 的危險因素，較高基線水平的甘油三脂濃度與VD或混合性癡呆相關(guān)。研究證實(shí)[21]，長期高血脂能夠增加血漿脂質(zhì)過氧化程度,動脈內(nèi)皮長期處于較高濃度的自由基和過氧化脂質(zhì)環(huán)境中很容易受到損害，同時較高的血脂水平可以促使脂質(zhì)在動脈壁大量沉積, 刺激動脈壁膠原纖維合成,造成動脈內(nèi)膜基質(zhì)變性、彈性纖維崩解，最終導(dǎo)致腦動脈粥樣硬化，減少腦部供血，影響認(rèn)知功能。

3.4 糖代謝異常

英國前瞻性糖尿病研究小組[22]認(rèn)為，2 型糖尿病是VD 的危險因素，且與血脂異常一道常與VD 共存，在社區(qū)居住的老年人中，糖尿病患者患癡呆的風(fēng)險是非糖尿病患者的1.5 到2.5 倍[23]。研究表明，血糖水平過高能夠加速神經(jīng)變性、老化的進(jìn)程[24]，且血糖水平較高時，盡管未達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者海馬區(qū)和紋狀體結(jié)構(gòu)萎縮的程度顯著高于血糖正常人群[25]。葡萄糖是大腦能量的唯一來源，反復(fù)低血糖會使大腦能量供應(yīng)不足，造成海馬區(qū)神經(jīng)元萎縮，最終導(dǎo)致認(rèn)知損害[26]。這表明較高或較低水平的血糖濃度，均可能是認(rèn)知障礙的危險因素。

3.5 肥胖癥研究

中年人體重增加以及脂肪細(xì)胞衍生激素的變化可能會增加對癡呆的易感性；而在晚年，體重和相關(guān)激素變化的減少是癡呆發(fā)作前的早期表現(xiàn)[27]。其中脂聯(lián)素作為脂肪細(xì)胞分泌的一種蛋白質(zhì)被廣泛研究，它是一種胰島素增敏激素，其水平隨著體重的增加而降低[28]，研究發(fā)現(xiàn)低循環(huán)脂聯(lián)素水平與缺血性卒中后死亡率增加有關(guān)，甚至可能有助于預(yù)測神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重程度和功能預(yù)后[29-30]，即脂聯(lián)素對缺血性中風(fēng)的神經(jīng)保護(hù)作用[31-32]。

3.6 增齡與性別

多項(xiàng)研究表明年齡是癡呆的重要危險因素，65 歲以下的癡呆患病率為2-11%，而65 歲以后癡呆患者逐漸增加[33]。幾乎所有拉丁美洲，非洲和亞洲的研究證實(shí)，女性更容易罹患AD[34]，特別是在高齡情況下，而VD在男性中更為常見[35]。

3.7 文化水平

Suvarna 等[36]通過多年跟蹤隨訪，發(fā)現(xiàn)受雙語教育的癡呆患者，其癡呆癥往往延遲發(fā)作，認(rèn)為教育程度不足有更大的罹患癡呆的風(fēng)險。Elizabeth 等[37]研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)影像學(xué)中較大的皮質(zhì)下高信號（subcortical hyperintensities，SH）容量與MMSE 的較低得分相關(guān)，在SH 程度相似的情況下，受過高等教育的個體在MMSE上的得分更高，表明教育程度減輕了SH負(fù)擔(dān)對VD 患者認(rèn)知狀態(tài)的有害影響。Jung等[38]研究發(fā)現(xiàn)，在皮層下血管性癡呆（subcortical vascular dementia，SVD）人群中，接受高等教育的患者其額葉和海馬旁區(qū)域皮質(zhì)變薄更明顯，證明教育對皮質(zhì)變薄具有代償作用。

3.8 生活方式

生活習(xí)慣也和VD 的發(fā)病密切相關(guān)。與不吸煙者相比，吸煙者患VD 風(fēng)險是其1.38 倍，對于全因癡呆，每天20 支卷煙其患病風(fēng)險將增加34%[39]。既往研究表明，大量飲酒與癡呆風(fēng)險增加有關(guān)相反，一些評估老年人飲酒的研究發(fā)現(xiàn)，與老年人戒酒相比，輕度至中度飲酒相關(guān)癡呆的風(fēng)險降低25-28%，但因果關(guān)系尚不確定[40]。

3.9 遺傳基因

目前關(guān)于VD 的基因研究很少。幾項(xiàng)人類遺傳學(xué)關(guān)聯(lián)研究[41-43]發(fā)現(xiàn)，由APM1基因（表達(dá)脂聯(lián)素）中的單核苷酸多態(tài)性引起的低脂聯(lián)素血癥可以增強(qiáng)胰島素抵抗性，這可能導(dǎo)致認(rèn)知功能下降[44-49]。Chabriat 等[50]研究發(fā)現(xiàn)，伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病，是以反復(fù)皮質(zhì)下腔隙性梗死、進(jìn)行性認(rèn)知障礙等為主要表現(xiàn)，與19 號染色體上的Notch基因移碼突變相關(guān)。Bersano[51]研究發(fā)現(xiàn)，由于GLA 基因（Xq22）突變而導(dǎo)致的Fabry 病，能夠引起腦卒中和心肌病等癥狀，是青年人腦卒中的潛在原因。

3.10 其他因素

此外，亦有研究證實(shí)，各種遺傳和環(huán)境因素，包括早期大腦發(fā)育，身體發(fā)育，社會經(jīng)濟(jì)條件，環(huán)境富集，微量物質(zhì)攝取，頭部損傷和認(rèn)知儲備，都可能是導(dǎo)致癡呆的危險因素[52-54]。

4 血管性癡呆診療的過去和現(xiàn)狀

現(xiàn)今VD 國際診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未達(dá)成共識，臨床上應(yīng)用較多的診斷標(biāo)準(zhǔn)多來自世界衛(wèi)生組織（ICD-10,1992）[55]、加利福利亞阿爾茲海默病診斷治療中心[56]、美國國立神經(jīng)系統(tǒng)疾病與卒中研究所和瑞士神經(jīng)內(nèi)科學(xué)研究國際協(xié)會國際工作小組（NINDS-AIREN）[57]和美國精神病學(xué)會（DSM-IV,1994）[58]。迄今為止，美國藥品監(jiān)督管理局（FDA）沒有批準(zhǔn)以VD 為適應(yīng)癥的任何藥物[59]，但目前應(yīng)用于AD的藥物如膽堿酯酶抑制劑（如多奈哌齊，加蘭他敏）、谷氨酸受體拮抗劑（如鹽酸美金剛）、尼麥角林和銀杏葉提取物在臨床上也被用于治療VD，因此，目前VD 的形成因素和晚期變化與阿爾茨海默病可能具有相似的病理變化。

5 傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對VD的認(rèn)識

中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)并未將VD 與其他各型癡呆區(qū)分開來，均屬于“癡呆”的范疇，病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)。中醫(yī)內(nèi)科學(xué)教材將其分為髓海不足證，脾腎虧虛證，氣血不足證，痰濁蒙竅證，瘀阻腦絡(luò)證，心肝火旺證和毒損腦絡(luò)證幾型[60]。不同醫(yī)家對VD的認(rèn)識不盡相同，但治療均標(biāo)本兼顧，獲得了很好的療效。田金洲等將VD 定義為7 種證型[12]，腎精虧虛證、痰濁阻竅證、瘀血阻絡(luò)證、肝陽上亢證、火熱內(nèi)盛證、腑滯濁留證、氣血虧虛證，但并未給出明確的治療方法。

6 建立VD中西醫(yī)結(jié)合預(yù)測模型的必要性

VD 發(fā)病率高、生存質(zhì)量差、治療及護(hù)理費(fèi)用高，給家庭和社會帶來了沉重的負(fù)擔(dān)，單一的治療方法和模式并無方法解決根本問題，因此若建立VD 的臨床預(yù)測模型，對其進(jìn)行早期診斷、早期干預(yù)，將會對疾病的控制產(chǎn)生深遠(yuǎn)的意義。

目前西醫(yī)沒有明確關(guān)于VD 的預(yù)防藥物，多通過規(guī)避VD 致病危險因素的來預(yù)防其發(fā)生。中醫(yī)藥傳承千年，對于攝納養(yǎng)生，未病先防，既病防變有著獨(dú)到的認(rèn)識。朱丹溪曰:“與其救療于有疾之后，不若攝養(yǎng)于無疾之先。”[61]《素問·四氣調(diào)神大論》云:“是故圣人不治已病治未病，不治已亂治未亂。”《素問·上古天真論》曰:“夫上古之人教下也，皆謂之虛邪賊風(fēng)，避之有時，恬淡虛無，真氣從之，精神內(nèi)守，病安從來？”《金匱要略》亦言：“見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾。”在發(fā)生VD 或認(rèn)知障礙之前，人們可以通過調(diào)整生活習(xí)慣及飲食結(jié)構(gòu)，或服用膏方、藥膳調(diào)理體質(zhì)，來預(yù)防其發(fā)生。但對與已經(jīng)罹患VD 的患者，早期治療對控制病情就顯得尤為重要。中醫(yī)的“既病防變”主要體現(xiàn)在疾病的早期診斷、早期治療，將疾病控制在萌芽階段，就有機(jī)會延緩VD 的進(jìn)展。針對不同證型VD 患者辨證施治，個體化治療，人文因素和醫(yī)學(xué)治療相結(jié)合的治療效果頗佳。但現(xiàn)有VD 的中醫(yī)診斷不夠全面，其結(jié)構(gòu)也不能滿足所有層次人群，因此建立簡效便捷的VD 臨床預(yù)測模型對充分發(fā)揮中醫(yī)藥的防治優(yōu)勢具有重要的意義。

7 建立VD 中西醫(yī)結(jié)合預(yù)測模型的新思路和初步設(shè)想

建立臨床預(yù)測模型是一項(xiàng)復(fù)雜的系統(tǒng)工程，涉及研究問題、數(shù)據(jù)集、變量、模型等諸多環(huán)節(jié)，谷鴻秋等[62]將臨床預(yù)測模型建立的全過程歸納為確立研究問題、選擇數(shù)據(jù)來源、篩選預(yù)測變量、處理預(yù)測變量、擬合預(yù)測模型、評估預(yù)測模型、呈現(xiàn)預(yù)測模型以及報告研究結(jié)果8 個步驟。拓展新思路和結(jié)合《個體預(yù)后與診斷的多變量預(yù)測模型透明報告》（TRIPOD）研究組所作的報告規(guī)范[63]，對于VD臨床預(yù)測模型的建立具有現(xiàn)實(shí)意義，作者初步將其定義為以下幾個部分：

7.1 數(shù)據(jù)的獲取及數(shù)據(jù)庫的建立

首先要明確數(shù)據(jù)來源，流行病學(xué)調(diào)查、回顧性分析等都是很好的數(shù)據(jù)獲取方式，通過閱讀文獻(xiàn)及專業(yè)分析了解VD 發(fā)病的相關(guān)因素，來確定所要收集的信息，前文涉及VD 的致病因素如卒中、高血壓等病史以及生活、飲食習(xí)慣均可以納為采集對象，臨床預(yù)測模型針對不同人群有不同的定位，遺傳因素、基因檢測、蛋白分析等不同層次的指標(biāo)可以根據(jù)實(shí)際予以確定。此環(huán)節(jié)要確保足夠的生物樣本量及數(shù)據(jù)的真實(shí)性。

7.2 篩選預(yù)測因子

獲取數(shù)據(jù)后需要對其進(jìn)行整理，不同的群體致病危險因素不盡相同，這時需要通過專業(yè)判斷初步清洗掉部分非相關(guān)混雜因素，然后利用統(tǒng)計學(xué)方法確定預(yù)測變量。VD 的預(yù)測因子（Predictors）包括疾病史、臨床用藥、生化檢測、尿樣檢測、病理診斷、影像學(xué)檢測、腦電圖檢測、體格檢測結(jié)果和社會人口學(xué)特征（如年齡、性別）和生活方式的詢問，特別是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)特征（基因測序、編碼和非編碼基因檢測）以及組學(xué)(基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)和藥物基因組學(xué)等)指標(biāo)，上傳數(shù)據(jù)處理中心（云端）進(jìn)行第三方統(tǒng)計分析。建立臨床預(yù)測模型時logistic 回歸是常用的統(tǒng)計方法，而通過R 語言進(jìn)行的lasso 回歸[64]雖然操作相對復(fù)雜，但因其可以通過調(diào)整調(diào)和參數(shù)λ 的值來控制預(yù)測變量的數(shù)量，故而受到許多學(xué)者的推崇。

7.3 模型的建立

建立疾病診斷模型多選擇logistic 回歸，而cox 回歸是建立預(yù)后模型的首選，一般選用最大似然法來估計變量系數(shù)。此環(huán)節(jié)分為模型建立和模型驗(yàn)證兩部分，經(jīng)過統(tǒng)計運(yùn)算得到模型的過程稱為模型的建立，而后還需對所得模型進(jìn)行驗(yàn)證，根據(jù)驗(yàn)證數(shù)據(jù)來源不同可以選擇內(nèi)驗(yàn)證與外驗(yàn)證。

7.4 模型的呈現(xiàn)

預(yù)測模型的最終呈現(xiàn)方式多種多樣，可以是一個公式，可以是評分表，也可以是列線圖（Nomogram），亦或是一個信息社會的APP，總體設(shè)想見圖1。

8 目前建立VD臨床預(yù)測模型的困難和策略

隨著科技的發(fā)展，大數(shù)據(jù)時代已然來臨，建立疾病預(yù)測模型成為了醫(yī)學(xué)診療發(fā)展的新趨勢，運(yùn)用現(xiàn)代新型科技方法將所獲得的大數(shù)據(jù)樣本進(jìn)行深度挖掘，探尋其背后的奧秘，為VD 的臨床診療提供提供新途徑、新方法，是老年醫(yī)學(xué)領(lǐng)域醫(yī)務(wù)工作者的職責(zé)所在。但就當(dāng)前條件來看，建立VD 臨床預(yù)測模型仍然存在一定的局限性。

圖1 血管性癡呆的中西醫(yī)臨床預(yù)測模型的構(gòu)建

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雖然制定了相對明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但標(biāo)準(zhǔn)多元化且國際上尚未達(dá)成統(tǒng)一認(rèn)識，這可能導(dǎo)致大眾對模型的評判出現(xiàn)爭議；治療上亦沒有明確規(guī)定的藥物，而鹽酸多奈哌齊等藥物也具有較多的副作用風(fēng)險。中醫(yī)方面，多項(xiàng)臨床研究證實(shí)[65-66]，通過辨證論治治療VD 可以取得很好的臨床療效，副作用較為少見，但其缺點(diǎn)是沒有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且四診信息過于主觀化，難以客觀評價疾病診療程度。倘若將中醫(yī)的辨證論治進(jìn)一步規(guī)范和量化，并與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的診斷標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合起來，建立符合不同人群的中西醫(yī)結(jié)合的VD 臨床預(yù)測模型，通過簡單的測試即可判斷是否罹患VD及其中醫(yī)分型，從而快速、精準(zhǔn)的運(yùn)用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和中醫(yī)藥方法對VD進(jìn)行早期干預(yù)。

總之，采用真實(shí)、整齊、客觀和結(jié)構(gòu)化的臨床數(shù)據(jù)，結(jié)合現(xiàn)代科學(xué)方法，拓寬思維，構(gòu)建VD 中西醫(yī)結(jié)合臨床預(yù)測模型，并建立高質(zhì)量的中西醫(yī)結(jié)合老年病的研究團(tuán)隊(duì)，充分發(fā)揮現(xiàn)代醫(yī)學(xué)及傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的診療特色，可以進(jìn)一步減少VD 的發(fā)生、發(fā)展，提高其生活質(zhì)量，使之身心健康的生活，進(jìn)而造福廣大老年群體。