康柏西普聯合25G玻璃體手術及小梁切除術治療繼發于PDR伴VH的NVG

楊 柳，李甦雁，劉海洋，徐 青，劉亞魯，范 巍，管莉娜，李 婕

0引言

新生血管性青光眼(neovascular glaucoma，NVG)是增生型糖尿病視網膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR)的嚴重并發癥，是一種破壞性強、致盲率極高的眼病，病因復雜，治療困難，屬于難治性青光眼。PDR晚期玻璃體內血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)含量顯著升高，可以引起虹膜或前房角新生血管，遮蓋阻塞小梁網，房角閉塞，IOP升高，最終發展成NVG。

臨床治療方法以降眼壓藥物或濾過手術為主，最常用的濾過手術是小梁切除術，手術成功率低，主要是由于VEGF高表達使新生血管異常活躍，術中出血與術后纖維增殖嚴重影響了手術效果[1]。抗VEGF藥物可以短暫阻斷VEGF的作用，減少新生血管形成，提高手術成功率，目前國內外眼科專家采用雷珠單抗預處理來提高手術成功率，并取得了較好的效果[2-4]。控制新生血管的根本措施是改善視網膜缺血缺氧狀態，全視網膜激光光凝術(panretinal photoeoagulation, PRP)已被證實可以抑制NVG 患者新生血管的產生[5]，但對于繼發于PDR合并玻璃體積血(vitreous haemorrhage，VH)的患者，無法及時進行有效PRP，而25G玻璃體切割(pars plana vitrectomy，PPV)聯合小梁切除術則可以徹底清除VH并完成PRP[6]。康柏西普是一種融合蛋白，它作為一種新生血管抑制劑已被廣泛應用于臨床。對于PDR伴VH的NVG行PPV聯合小梁切除術用康柏西普預處理理論上可以減輕術中出血，提高手術效率，但是玻璃體手術時清除了之前注射的藥物，使其無法在術后繼續發揮抗VEGF功效； 而玻璃體腔內注射康柏西普(intravitreous injection of Conbercept, IVC)于PPV術畢進行不僅可以減少一次單獨的玻璃體腔注藥術，且術畢注射的康柏西普可以在術后繼續發揮抗VEGF作用，為了了解上述兩種不同時期IVC中哪種方法聯合PPV及小梁切除術并發癥更少、效率更高、眼壓控制率更好，我們進行了以下的臨床研究。

1對象和方法

1.1對象本研究為前瞻性隨機對照臨床試驗，納入2016-11/2019-04在我院診斷為NVG Ⅲ期合并VH的 PDR患者28例30眼，按照完全隨機化方法分為兩組，第1組(12例14眼)于術前玻璃體腔內注射康柏西普，3d后行25G PPV聯合小梁切除術； 第2組(16例16眼)于25G PPV聯合小梁切除術畢玻璃體腔內注射康柏西普。NVG臨床分期：Ⅰ期(青光眼前期)：虹膜或前房角出現新生血管，但由于尚未危及房角功能，眼壓正常，患者可以沒有癥狀。Ⅱ期(開角型青光眼期)：房角無關閉，但新生血管膜伸進小梁網，小梁網功能受損，房水外流受阻，眼壓升高。Ⅲ期(閉角型青光眼期)：新生血管膜收縮，房角粘連、關閉，眼壓急劇升高。納入標準: (1)PDR導致的不吸收的VH；(2) 局部及全身應用最大劑量降眼壓藥物后IOP仍高于21mmHg；(3)在虹膜表面可見新生血管且房角鏡或超聲生物顯微鏡檢查顯示大于180度范圍房角關閉；(4)空腹血糖控制在8mmol/mL以下及HbA1c≤8.0%者。排除標準：(1)年齡小于18周歲；(2)眼外傷史；(3)斜視手術、外路視網膜脫離復位術、其他各類結膜手術病史或PPV手術史；(4)嚴重器質性疾病如腎功能不全、心功能不全等無法耐受手術者；(5)不愿意參加此臨床試驗者。兩組患者性別、年齡、眼壓、視力、隨訪時間基線資料相比，差異均無統計學意義(P>0.05，表1)。本研究項目獲得我院倫理委員會批準同意(No.xzsdyyyll201610)，所有患者均簽署知情同意書。

表1 兩組患者基線資料比較

1.2方法

1.2.1玻璃體腔注藥術表面麻醉下常規消毒鋪無菌巾后于顳下方距角膜緣3.5mm處的睫狀體扁平部，手術由同一位手術者完成。用30號注射針頭垂直向玻璃體腔內注射康柏西普0.5mg/0.05mL，術畢涂抹氧氟沙星眼膏并包扎。

1.2.2 25G PPV聯合小梁切除術術前20g/L利多卡因和7.5g/L布比卡因1∶1混合液5mL神經阻滯麻醉，術野常規消毒鋪巾，手術由同一位手術者完成。下方5∶00～7∶00位弧形剪開球結膜，鞏膜表面電凝止血，做以角膜緣為基底4mm×5mm的鞏膜瓣，將濃度為25mg/mL的5-氟尿嘧啶(5-FU)棉片放置鞏膜瓣下5min，平衡鹽溶液徹底沖洗。行三通道25G經睫狀體扁平部玻璃體切割術，當晶狀體明顯混濁影響手術視野時，行白內障超聲乳化術，術中清除玻璃體積血，注入曲安奈德染玻璃體后皮質，剝離視網膜前纖維血管增殖膜，行PRP。根據視網膜情況選擇氣體或硅油填充。切除下方鞏膜瓣下1mm×2mm小梁組織，并行虹膜周邊切除術，10-0線縫合固定鞏膜瓣及球結膜。術畢，棉簽按摩穿刺口至無滲漏。簡易Barrque壓平眼壓計測量IOP并控制在15mmHg，涂氧氟沙星眼膏并包扎。

1.2.3觀察指標觀察兩組患者手術時間、術中出血、術后疼痛緩解、虹膜新生血管(iris neovascularization，INV)消退情況、前房出血、玻璃體再出血等并發癥的發生率以及眼壓控制率，記錄術前、術后眼壓(采用全自動非接觸式眼壓計)和BCVA(采用ETDRS表示)。術后定期隨訪，隨訪時間為術后1、3d，1、2wk，之后每月一次連續6mo及末次隨訪，兩組均無失訪患者。手術療效根據眼壓控制情況分為眼壓控制和眼壓失控。眼壓控制：術后局部應用或不用抗青光眼藥物，IOP≥6mmHg且≤21mmHg，沒有嚴重并發癥或再次手術(包括玻璃體切割手術、玻璃體腔注藥手術、玻璃體腔盥洗手術、抗青光眼手術、激光手術等)；眼壓失控：IOP>21mmHg或<6mmHg持續2wk，需要再次手術[7]。眼壓失控患者經過玻璃體切割手術、玻璃體腔注藥手術、玻璃體腔盥洗手術、抗青光眼手術、激光手術等補充治療后用或不用抗青光眼藥物，IOP≥6mmHg且≤21mmHg，為補充治療后眼壓控制。

2結果

2.1兩組患者手術前后BCVA比較兩組患者術后BCVA呈先升高再降低趨勢，均在術后3mo視力提高最明顯，術后4mo視力出現回落。兩組各時間點BCVA比較，差異無統計學意義(F時間=253.674，P時間=0.458)；各時間點與分組的交互作用比較，差異無統計學意義(F組間×時間=36.931，P組間×時間=0.348)；兩組組間BCVA比較，差異無統計學意義(F組間=78.765，P組間=0.656)。術后3mo，第1組視力提高和不變12眼(86%)；第2組視力提高和不變13眼(81%)；術后6mo，第1組視力提高和不變11眼(79%)，第2組視力提高和不變11眼(69%)，差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者手術前后BCVA(ETDRS)比較 個字母數)

2.2兩組患者手術前后IOP比較兩組患者手術前后IOP比較，差異有統計學意義(F時間=47.432，P時間=0.003)；各時間點與分組的交互作用比較，差異無統計學意義(F組間×時間=3.754，P組間×時間=0.708)；兩組組間IOP比較，差異無統計學意義(F組間=53.798，P組間=0.696)。兩組術后各隨訪時間點IOP較術前明顯降低，差異均有統計學意義(P<0.01)。從術后1d隨訪至6mo時，兩組IOP有上升趨勢，見表3。兩組術后不同時間點IOP控制率比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組患者眼壓控制率比較 眼(%)

表3 兩組患者手術前后IOP比較

2.3兩組患者術后INV消退和眼部疼痛緩解情況第1組IVC后3d有13眼(93%)INV完全消退，1眼部分消退，末次隨訪時仍有1眼虹膜殘留少許新生血管均明顯萎縮。第2組術后7d 15眼(94%)INV完全消退，末次隨訪時1眼虹膜殘余少許新生血管且明顯萎縮。術后3d兩組患者均無明顯眼痛，臨床癥狀緩解。

2.4兩組患者手術時間和術中及術后并發癥比較手術時間從做鞏膜瓣開始到鞏膜穿刺口關閉為止，不包括PHACO和IOL植入時間。兩組患者手術時間比較差異無統計學意義(P=0.511)。第2組患者術中出血發生率明顯高于第1組，差異有統計學意義(P=0.026)。兩組患者術后均未出現眼內炎、角膜失代償、惡性青光眼等嚴重并發癥。兩組各有1眼出現脈絡膜脫離局限于兩個象限，均在局部和全身應用激素1wk后恢復正常。兩組患者前房出血發生率比較，差異有統計學意義(P=0.026)；淺前房發生率比較，差異無統計學意義(P=0.886)。其中，兩組各有1眼淺前房在術后3d進行前房成形術，余2眼淺前房加壓包扎3d后好轉。兩組患者前房出血均在術后1wk左右吸收。術后遠期并發癥主要有玻璃體再出血，第1組中2眼分別在術后3mo和6mo發生，第2組中1眼在術后5mo出現，根據玻璃體腔出血情況，再次予IVC或玻璃體腔盥洗術治療，見表5。

表5 兩組患者手術時間和術中及術后并發癥比較

3討論

關于NVG發病機制，大多數學者認可的是缺血缺氧導致前房角、虹膜、視網膜新生血管的形成，DR晚期視網膜新生血管生成標志著PDR階段開始，PDR中約有22%發生NVG[8]。NVG治療關鍵在于改善缺血和降低眼壓。改善缺血首先要減少新生血管生成，通常是通過玻璃體腔內注射抗VEGF藥物或PRP；當降眼壓藥物治療無效時需要進行手術治療。本研究中，NVG的病因均為PDR，繼發于PDR且伴VH的NVG需聯合PPV及PRP才能更好地清除玻璃體腔內積血及VEGF，充分進行PRP，從根本上改善眼部缺血缺氧[9]。

康柏西普是我國自主研發的抗VEGF藥物，該藥物利用中國倉鼠卵巢細胞產生的重組融合蛋白，在與VEGF緊密結合后提高VEGF與受體結合速率，阻斷VEGF所有亞型。與其他抗VEGF藥物相比，康柏西普具有更好的分子生物學基礎，可以完全穿透視網膜，具有多靶點、親和力強、作用時間長及價格更低的特點[10]。但是單獨應用抗VEGF藥物術后遠期療效并不理想，抗VEGF藥物可使INV暫時消退，隨著時間推移，這種作用逐漸減弱[11]，一部分患者出現治療失敗，主要原因是新生血管反復出現，尤其是當大部分房角關閉的情況下，引起難以控制的高眼壓[12]。對于繼發于PDR且伴有VH的NVG患者，玻璃體手術可以清除玻璃體積血同時進行PRP，但是手術后非特異性炎癥反應較高，手術中微創技術顯得尤其重要。25G PPV可控性好，結膜傷口小，能夠為小梁切除術提供更大的操作空間，因此是聯合手術的最佳選擇。

以往研究探討了小梁切除術中應用絲裂霉素C(mitomycin C，MMC)治療NVG的成功率：一項研究報道術前IVB聯合小梁切除術6、8和12mo的眼壓控制成功率分別為87.5%、79.2%和65.2%[13]；Yan[14]分析了23G PPV聯合白內障超聲乳化+PRP+小梁切除術治療伴VH的NVG，術后12mo IOP為19±4mmHg；Li等[15]通過玻璃體腔注射雷珠單抗聯合23G PPV+PRP+小梁切除術治療伴VH的NVG，術后3mo眼壓控制成功率為96.2%，12mo為84.6%。以上這些研究中均聯合應用了MMC。Kinoshita等[16]采用PPV聯合晶狀體切除+PRP+硅油填充治療NVG，術后12mo眼壓控制成功率為69.2%。有文獻報道PPV聯合閥門管植入術治療NVG，并取得了較好療效。Wallsh等[17]報道Ahmed引流閥聯合23G PPV治療NVG，術后IOP由37.6±2.7mmHg降至13.8±0.9mmHg。Jeong等[18]研究Ahmed引流閥聯合23G PPV治療NVG，12mo后IOP由35.9±6.3mmHg降至13.3±3.2mmHg，但91%的患者需用抗青光眼藥物。

本研究采用的治療方案是IVC聯合PPV及小梁切除術，第1組術后1wk，1、3、6mo眼壓控制率依次為93%、79%、64%、57%，第2組依次為94%、75%、50%、44%,兩組各時間段相比無統計學意義(P>0.05)。經補充治療后末次隨訪時，眼壓控制率第1組為79%，第2組為69%(P>0.05)。在進行補充治療前眼壓控制率較低可能的原因：(1)患者病情較重，大多為青光眼絕對期或近絕對期，視力NLP至HM的患者在第1組中占50.0%(7/14)，在第2組中占62.5%(10/16)，INV廣泛，房角關閉范圍超過180度；(2)本研究期間因為國內MMC注冊證到期，所以只好用5-FU替代MMC放置鞏膜瓣下，而濃度為25mg/mL的5-FU(國內沒有高濃度的5-FU)，其抑制纖維增殖的效果不如0.04%的MMC。由于MMC通過抑制增殖期細胞DNA復制和RNA合成起到抑制纖維細胞增殖作用，而5-FU僅在細胞增殖S期有抑制作用，因此MMC抑制細胞增殖能力較5-FU更強，可減少濾過泡瘢痕，提高手術成功率[12]。Pimentel等[19]通過薈萃分析發現MMC與5-FU相比，在降低IOP和提高眼壓控制成功率方面可能更有效。Cabourne等[20]通過薈萃分析也得出了同樣的結論。因此，本研究組中使用的是5-FU而不是MMC，這也是眼壓控制率不理想的原因之一。本研究聯合治療早期眼壓控制比較理想，但是隨著時間延長，術后IOP呈逐漸升高趨勢，分析原因可能為虹膜或房角新生血管復發或纖維組織增殖導致濾過泡瘢痕化或濾過泡包裹，造成濾過不良或濾過功能喪失。但是經過及時的補充治療，末次隨訪時眼壓控制率得到明顯的提高。可見盡管小梁切除聯合玻璃體手術是治療NVG的較全面方案，但是由于NVG的易復發性和難治性，NVG患者仍需要多次治療才能控制IOP。

對繼發于PDR且合并有VH的NVG患者，聯合手術清除VH的同時又降低IOP，緩解角膜水腫，恢復屈光介質透明，挽救了一部分患者的視功能，術后兩組患者視力呈上升趨勢，在術后3mo達到最佳，一部分患者后期由于新生血管復發導致IOP升高或玻璃體再出血，影響視功能，因此3mo后視力出現回落。

本研究中第1組術中出血、術后早期前房出血的發生率均明顯低于第2組，表明術前IVC可以抑制VEGF，不僅可以減少術中出血的發生而且對于術后早期的前房出血也有預防作用。雖然第2組術畢IVC，由于康柏西普起效需要一定時間，所以我們觀察到前房出血發生率仍然比較高。由此也可以看出，無論術前還是術畢IVC，都無法完全預防前房出血的發生，這可能與抗VEGF藥物減少虹膜表面的新生血管，但并不能完全消除虹膜基質中的新生血管有關[21]。有研究表明前房出血是NVG小梁切除術失敗的危險因素[22]，因此較高的前房出血發生率也可能是導致本研究3、6mo眼壓控制率較低的原因之一。

總之，本研究表明，術前IVC預處理聯合25G PPV及小梁切除術治療繼發于PDR伴VH的NVG與術畢IVC相比，術中出血和術后早期前房出血的發生率均較低。兩種方法緩解患者疼痛、降低IOP的療效相當。雖然眼壓控制率隨著時間逐漸下降，但是經過補充治療仍然可以得到提升。由于本研究樣本量較少，NVG病情較復雜，往往需要多次治療，導致影響研究結果的因素較多，因此存在一定的局限性，有待于擴大樣本量進一步研究證實。