OCTA在地塞米松玻璃體內植入劑治療RVO-ME短期療效觀察中的應用

李 嬋，陸慧琴，索 琰

0引言

視網膜靜脈阻塞(retinal vein occlusions, RVO)是全球范圍內第二大常見的視網膜血管病變，僅次于糖尿病視網膜病變[1]，而在RVO中，最常見的類型是視網膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion,BRVO)，約占RVO患者總數的80%，其次是視網膜中央靜脈阻塞(CRVO)[2]。在RVO相關繼發并發癥中，黃斑水腫(ME)最為常見，發病率高，嚴重損害視力，甚至致盲。近年來，玻璃體腔注射藥物治療的出現改變了視網膜代謝及血管病變繼發ME的治療現狀，尤其是視網膜靜脈阻塞繼發黃斑水腫(RVO-ME)[3]及糖尿病性黃斑水腫[4]。由于視網膜靜脈血管突然梗阻導致視力喪失。BRVO和CRVO都經常伴隨ME，這會導致視力下降。患有RVO的眼睛中ME的致病機制是多因素且復雜的。它包括靜脈壓增高、內皮細胞失調、黃斑區血流量減少以及許多炎癥細胞因子的參與。RVO患者中ME的發病機制尚未完全了解，但可以確定炎癥扮演著重要角色[5-6]。目前針對ME有多種治療方案，包括激光治療，近幾年發展起來的玻璃體腔注射藥物，例如抗血管內皮生長因子(VEGF)[7]和類固醇[8]。玻璃體腔注射地塞米松玻璃體內植入劑(intravitreal dexamethasone implant，IDI)0.7mg(Ozurdex TM)治療已被用于減輕RVO患者的ME[8]。該藥品的長期療效已經在許多不同的研究中得到證明[9-10]。光相干斷層掃描血管成像(OCTA)是一種基于檢測血管內紅細胞和其他顆粒流動引起的信號波動原理的新的檢測工具[11]。為視網膜微血管結構可視化提供了一種新技術。這項技術不需要使用靜脈染料，減少了過敏反應和其他副作用的風險[12]，本研究的目的是使用OCTA評估地塞米松玻璃體內植入劑對RVO繼發的ME的短期療效及安全性，并利用OCTA探索視網膜血管網。

1對象和方法

1.1對象選擇2018-02/2019-02就診于西安市第一醫院的RVO-ME患者17例17眼進行回顧性分析。其中BRVO 7例、CRVO 10例，平均年齡56.5±16.3歲，男7例，女10例。其中有3例患者既往曾接受過抗VEGF治療，末次治療時間均超過6mo。所有患者均為有晶狀體眼，治療前平均黃斑中心凹厚度為577.8±230.1μm，平均最佳矯正視力(LogMAR)為0.72±0.30，平均眼壓14.4±2.8mmHg。

入選標準：(1)結合眼底照相、眼底熒光素血管造影(fundus fluorescein angiography，FFA)與光學相干斷層掃描檢查，明確診斷為RVO-ME(包括BRVO和CRVO)；(2)使用OCT測量中央黃斑視網膜厚度(CMT)>250μm。排除標準：(1)有青光眼病史、高眼壓(IOP)或者高危房角的患者；(2)在我院就診前6mo內接受過地塞米松或抗VEGF制劑治療的患者；(3)既往眼部行手術治療的患者。本研究已經我院倫理委員會批準。

1.2方法

1.2.1手術方法所有患者均簽署《知情同意書》；術前3d以5g/L左氧氟沙星滴眼液局部滴眼，每天4次；術前以10%聚維酮碘溶液1mL浸泡消毒結膜囊，生理鹽水20mL沖洗結膜囊，5g/L鹽酸丙美卡因滴眼液行表面麻醉；采用地塞米松植入劑0.70mg(Ozurdex?)自帶的22G無菌專用給藥器，在距離角膜緣3.5～4.0mm的鞏膜處穿刺后注入；按壓穿刺口，以妥布霉素地塞米松眼膏包眼。

1.2.2觀察指標所有患者治療前后均需接受視力、眼壓、裂隙燈與OCT等檢查。在使用IDI后分別于24h，1、2、3、4、6mo等幾個時間點檢查并記錄患者平均眼壓、黃斑中心凹厚度(CMT)及平均視力等參數；OCTA觀察患者黃斑形態；通過水平及垂直位B-scan人工測定患者CMT；OCTA(CIRRUS HD-OCT 5000)檢查時獲取3mm×3mm、6mm×6mm、512掃描，并保留最佳圖像以進一步進行定量分析。

統計學分析：采用統計學軟件SPSS 22.0對數據進分析。計量資料用均數±標準差表示，重復測量數據的比較采用重復測量數據方差分析，CMT從基線期到隨訪結束的變化采用LSD-t檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1不同時間點測得患者BCVA、IOP、CMT變化不同時間點測得患者BCVA、IOP、CMT變化見表1，圖1、2。17例患者均為有晶狀體眼，在隨訪期間沒有顯示白內障進展。IDI治療前后不同時間黃斑中心凹厚度比較，差異具有統計學意義(F=16.716，P<0.05)。由表1及圖1中可以看到，IDI治療后24h，CMT呈進行性下降，給藥后2mo CMT下降明顯，治療后1、2、3、4mo與基線期比較,差異有統計學意義(t1mo=4.878，P1mo<0.05；t2mo=5.531，P2mo<0.01；t3mo=5.607，P3mo<0.01；t4mo=4.495，P4mo<0.01)。IDI治療前后不同時間最佳矯正視力比較，差異具有統計學意義(F=2.949，P<0.05)。由表1及圖2中可以看到，IDI治療前患者平均視力(LogMAR)為0.72±0.30。治療24h后，所有患者的視力提高至0.64±0.27。視力呈進行性提高，給藥3mo后平均視力為0.53±0.34。治療4mo后，視力再次降低(圖2)。治療后1、2mo與治療前比較差異均有統計學意義(P<0.05)。視力變化與CMT的改變呈正相關。在6mo時視力略有提高趨勢，考慮與患者接受再次治療相關。研究結束時眼內壓無顯著差異。有患者2例2眼分別在治療后第2d，2mo出現眼壓暫時性升高(最高<30mmHg)，使用一種降眼壓滴眼液滴眼后眼壓1wk內均恢復至正常。

表1 治療前及治療后不同時間點CMT、IOP及BCVA變化

圖1 治療前及治療后CMT隨時間的變化趨勢。

圖2 治療前及治療后BCVA隨時間的變化趨勢。

2.2 OCTA觀察患者眼底CMT及血管密度等形態學變化OCTA觀察到這些患有靜脈阻塞的患者中，淺層和深層毛細血管網都發生了不同程度的病理改變。在淺層毛細血管網中觀察到中心凹周圍缺血區域和中心凹拱環形態的破壞，而在對深層毛細血管網的掃描中可見囊腔樣結構。在淺層及深層毛細血管網中都可觀察到血管的迂曲和擴張，以淺層為主。注射IDI 1d后我們即可觀察到囊腔大小和數量的減少，在1mo后獲取的OCTA圖像中更明顯顯示血管迂曲和擴張程度的減輕(圖3、4)。

圖3 1例視網膜靜脈阻塞繼發黃斑水腫患者注射IDI，在深度增強(EDI)模式下使用OCTA，隨訪基線期(T0)CMT 421μm，后續圖像顯示隨訪期間黃斑水腫的變化(T1=24h，T2=1mo，T3=2mo，T5=4mo，T6=6mo)。

3討論

RVO是全球范圍內最常見的視網膜血管疾病之一，合并ME是視力損害的主要原因。多因素及多種炎性介質在ME中發揮了關鍵作用[13]。多項研究分析了黃斑水腫患者的房水，證實ME患者房水中細胞因子及炎性介質增多[14-15]。因此，類固醇激素有助于對抗ME患者炎性介質，改善病情[16]。

本研究旨在評價玻璃體腔內注射IDI后24h，1、2、3、4、6mo時間點黃斑中心凹厚度減少情況，以評價IDI的短期及長期療效。我們的研究發現，地塞米松植入后24h，黃斑中心凹厚度顯著降低，這個試驗結果印證了我們的假設，即玻璃體腔內類固醇在注射后就開始起效，可降低黃斑中心凹厚度。新進也有學者研究了視網膜靜脈阻塞黃斑水腫患者進行地塞米松植入治療后對黃斑形態及視功能的影響，發現給藥后第1d，黃斑厚度減少。Lo Giudice等[17]的研究觀察發現糖尿病性黃斑水腫在注射后3h即開始消退，證實了IDI的早期療效,我們的試驗數據與這些報道基本相似。此外，在我們的研究中發現，IDI的療效持續時間為4mo左右，6mo后多數患者水腫復發及加重并有71%患者接受再次糖皮質激素或者抗VEGF治療。治療后3～6mo，CMT再度升高，考慮藥物在眼內濃度降低，藥效下降所致，與既往文獻中報道的IDI治療RVO-ME情況基本一致[9-10]，但此階段CMT依然低于基線期CMT。Haller等[18]的GENEVA Ⅲ期臨床研究結果表明，單次注射地塞米松玻璃體內植入劑其藥效可維持6mo，這與本研究的結果不一致。

最近OCTA技術的產生與發展為研究視網膜血流的結構和功能特性提供了一種非侵入性的選擇。為我們展示了視網膜血管系統的詳細視圖，并給予機會單獨觀察每個毛細血管叢，從而使臨床醫生檢測到任何微血管異常。上述特征解釋了OCTA作為一種有效的工具在視網膜血管疾病患者隨訪中逐漸走向關鍵作用。

由Glacet-Bernard進行的一項研究已經觀察了RVO患者視網膜淺層、深層毛細血管以及脈絡膜層毛細血管的變化[19]。這項研究回顧性審閱了OCTA圖像。就淺層和深層毛細血管叢的性質改善方面，我們的觀察結果與上述研究相當。此外，在我們的研究中，通過分析治療后1d獲取的OCTA掃描圖評估了IDI對毛細血管叢的作用。注藥1d后RVO患者黃斑水腫的程度以及囊腔大小和數量在深層毛細血管均可見減小。盡管患者發病時間較早，但這些變化在IDI給藥后隨后的隨訪中更加明顯。RVO患者視網膜血管功能的恢復與黃斑水腫的緩解同時發生，主要考慮與視網膜淺層及深層毛細血管網相關。

由于RVO屬于視網膜血管疾病，我們認為使用OCTA來探討地塞米松玻璃體內植入劑對視網膜淺層及深層血管網的影響是很重要的。從這角度而言，OCTA能夠為顯示地塞米松開始發揮作用的時間提供更多的證據。植入劑在快速重建黃斑區形態方面的療效可能是阻止視網膜中央靜脈阻塞黃斑囊樣水腫持續現象的關鍵。研究中無明顯的局部(白內障或眼壓增高)或全身副作用，從而證實了IDI的短期安全性。同時，本研究強調了多模式成像技術，如OCT和OCTA在研究視網膜修復中的關鍵作用。這些工具有助于觀察地塞米松玻璃體內植入劑植入之后的早期視網膜結構變化，以及視網膜淺層及深層血管的重塑過程。

圖4 OCTA顯示注射地塞米松玻璃體內植入劑后對某一視網膜分支靜脈阻塞患者視網膜血管的影響

綜上所述，本研究證實了RVO患者注射IDI 24h后可顯著改善黃斑水腫、提高患者視力，并在隨訪期間持續存在，尤其是在早期作用明顯，未見明顯并發癥或副作用，安全性高，具有一定的臨床應用價值。但由于目前IDI進入我國臨床應用的時間較短，我們所獲取到的合適病例數較少，條件有限，因此未能開展該藥品長期治療效果與安全性臨床研究，進一步研究IDI與OCTA聯合應用效果評價，更好地指導臨床治療。