619例嚴重藥品不良反應報告回顧性分析

王平

作者單位：淮南市食品藥品稽查支隊投訴舉報中心，安徽 淮南232007

《藥品不良反應報告和監測管理辦法》2011版規定，嚴重藥品不良反應（Serious adverse drug reaction，SADR）是指使用藥品引起以下損害情形之一的反應：（1）導致死亡；（2）危及生命；（3）致癌、致畸、致出生缺陷；（4）導致顯著的或者永久的人體傷殘或者器官功能的損傷；（5）導致住院或者住院時間延長；（6）導致其他重要醫學事件，如不進行治療可能出現上述所列情況的。雖然SADR發生率較低，但是對病人健康和生命安全的危害很大。本文對2015—2019年淮南市收集上報的619例SADR報告進行回顧性分析，探究其發生的特點、規律、影響因素及臨床主要表現，為安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來源登錄“國家藥品不良反應監測報告系統”，導出2015年1月1日至2019年12月31日，淮南市藥品生產、經營、使用單位及個人收集上報的藥品不良反應數據。

1.2統計方法及內容利用EXCEL數據透視表功能，以“報告表編碼”為Σ值，對報告類型、病人性別、年齡、給藥途徑、藥物劑型、SADR發生率高的藥品品種及其主要臨床表現、不良反應轉歸等進行統計分析。

2 結果

2.1報告類型5年累計收集上報ADR報告33 745例，SADR報告619例，占1.8%。其中，2015年49例（1.0%）、2016年 92例（1.4%）、2017年 156例（2.0%）、2018年 143例（1.9%）、2019年 179例（2.6%）。SADR報告導致住院或住院時間延長的最多，為421例，占68.0%。見圖1，2。

圖1 2015—2019年嚴重藥品不良反應619例報告數量分布圖

圖2 嚴重藥品不良反應619例類型分布圖

2.2病人性別、年齡分布619例SADR病人中，男性為268例，占43.3%；女性為350例，占56.5%；性別不詳1例。發生SADR的病人最大年齡93歲，最小2歲，其中＞60～70歲年齡段SADR報告為166例，占26.8%，為報告高峰段。見圖3。

2.3藥物劑型619例SADR報告涉及藥物劑型24種，注射劑（包括注射液、粉針劑）發生SADR最多，為460例，占74.3%；其次為片劑，為95例，占15.3%。見表1。

圖3 嚴重藥品不良反應619例年齡與性別分布圖

表1 嚴重藥品不良反應619例涉及藥物劑型分布情況

2.4給藥途徑619例SADR報告中，靜脈滴注給藥途徑發生SADR最多，為408例，占65.9%。見表2。

表2 嚴重藥品不良反應619例不同給藥途徑情況

2.5 SADR位居前列的藥品品種及其主要臨床表現619例SADR報告涉283個品種規格。SADR報告數前15位的藥品中，抗腫瘤藥物SADR為159例，構成比最高（25.7%）。其中，注射用鹽酸吉西他濱的SADR報告最多，40例，占6.5%。其次為抗菌藥物63例，占10.2%，其中，注射用頭孢曲松鈉、注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液SADR較多。見表3。

2.6 SADR不良反應轉歸在619例SADR病人中，采取相應治療措施后，痊愈113例，占18.3%；好轉435例，占70.3%；未好轉34例，占5.5%；不詳36例，占5.8%；死亡1例，占0.2%。

表3 嚴重藥品不良反應619例中前15位的藥品品種及其主要臨床表現

3 討論

3.1 SADR類型及構成比5年累計收集上報SADR報告數及構成比呈現上升趨勢。其中，患兒因腹瀉靜脈滴注喜炎平注射液，發生休克、心搏驟停、呼吸暫停的SADR導致死亡1例，占0.2%。5年僅收集上報1例死亡病例，可能存在漏報情況。因醫療機構及其醫護人員仍然存在報告的顧慮，擔心報告死亡病例會帶來麻煩、影響聲譽，缺乏報告SADR死亡病例的主動性。

3.2 SADR與年齡有關70歲以下病人，隨著年齡增長SADR構成比呈現上升趨勢。61～70歲人群SADR報告占26.8%，構成比明顯高于其它年齡段。70～80歲病人SADR報告占16.0%，81歲以上病人SADR報告占5.5%，70歲以上病人，隨著年齡增長SADR病例數呈現下降趨勢，這可能與我國人均壽命有關，《“健康中國2030”規劃綱要》預測2030年我國人均預期壽命79.0歲［1］，近5年我國人均壽命不到77歲。老年人身體生理機能衰弱，肝腎功能減退，對藥物的敏感性增高、耐受性降低，藥物吸收、排泄的效果和速度均和青壯年有著顯著差異，發生藥物不良反應的概率明顯提高［2-5］。老年人常患有多種基礎疾病，有51.33%的老年人每天服藥，其中18.74%的老年人每天同時服用3種藥物［5］，聯合用藥相互作用增加了ADR的發生率。因此，老年人用藥應小心謹慎，注意密切觀察，必要時應適當減少藥物劑量。

3.3 SADR與藥物劑型和給藥途徑有關從藥物劑型和給藥途徑分析，注射劑SADR為460例，構成比為74.3%，為高風險劑型。靜脈給藥SADR為408例，構成比為65.9%，為高風險給藥途徑。注射劑和靜脈給藥是ADR監測的重點［6］。主要原因：一是SADR報告主要來源于醫療機構，靜脈給藥為住院病人最常用給藥途徑；二是靜脈給藥繞過胃腸生物屏障［7］，藥品雜質和分解產物與藥品有效成分一起直接進入血液循環，更容易引發SADR；三是靜脈注射液中不溶性微粒、細菌內毒素以及藥物濃度過高、滴注速度過快、藥物相互作用等因素都有可能引發ADR［7-8］。注射劑不良反應往往發生迅速、程度嚴重、難以逆轉，如不及時救治，會嚴重危及病人生命安全［9］。應盡量減少靜脈給藥，嚴格掌握注射劑的用藥指征，按照說明書調配使用，準確把握用藥劑量、濃度及滴速。

3.4抗腫瘤和抗菌藥物SADR構成比高SADR報告數前15位的藥品中，涉及抗腫瘤藥物、抗菌藥物及解熱鎮痛藥阿司匹林腸溶片，但是上述藥物SADR構成比高，并不意味SADR發生率一定就高。其中，抗腫瘤藥物SADR構成比最高，為159例，占25.7%，與相關文獻報道一致，梁小麗等對377例嚴重藥品不良反應報告的回顧分析發現抗腫瘤藥物SADR構成比為26.7%［10-11］。抗腫瘤藥物SADR以血液系統損害最多，主要表現為骨髓抑制、白細胞減少、粒細胞減少、血小板減少等，與本文觀察的結果一致。主要原因：一是在腫瘤化療過程中，抗腫瘤藥物不僅殺傷腫瘤細胞，同時也嚴重損傷人體正常細胞，引發藥物不良反應；二是腫瘤病人治療尚無特效藥物，抗腫瘤藥物聯合使用比較普遍，也可能是SADR構成比較高的原因之一。其中吉西他濱SADR報告最多，累及系統-器官主要為血液系統，最常見的臨床表現為骨髓抑制；累及系統-器官其次為消化系統，主要表現為惡心、嘔吐，與相關報道相似［12］。吉西他濱臨床常與紫杉醇類、鉑類藥物聯合使用，紫杉醇類、鉑類藥物常見的SADR也主要累及血液系統、消化系統，藥物聯合使用導致SADR發生率增高。此外，吉西他濱為核苷同系物，在細胞內需要脫氧胞苷激酶激活才能活化成吉西他濱三磷酸，并結合到DNA和RNA中。吉西他濱三磷酸的細胞內水平受化療周期及化療方案影響；高濃度吉西他濱三磷酸可能會影響其毒性而影響臨床療效［13］。建議臨床應對使用吉西他濱的病人加強ADR監測，定期檢查血常規，一旦出現嚴重的骨髓抑制，應及時減低劑量甚至停藥。

抗菌藥物SADR為63例，占10.2%。其中，注射用頭孢曲松鈉、注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液SADR較多，主要原因除了與藥品因素有關外，還可能與上述藥品為臨床常用抗菌藥物，病人使用率高，且劑量較大有關。抗菌藥物是臨床應用最為廣泛的藥品類別之一，其不良反應∕事件報告數量一直居于首位，是ADR監測關注的重點［14-15］。醫療機構應該按照國家對抗菌藥物管理的有關要求［16-17］，推進處方點評工作，監測抗菌藥物處方的適宜性、規范性，保證抗菌藥物合理使用。

阿司匹林腸溶片SADR為7例，占1.1%，臨床表現為胃腸道出血、嘔血、陰道出血、泌尿道出血、牙齦出血，與阿司匹林進入人體被分解為乙酰水楊酸對器官產生強烈刺激有關［18］。阿司匹林7例SADR原發疾病分別為發熱、感冒、頭痛、牙痛、關節痛，SADR均作為非甾體抗炎藥使用引發的。該藥物還可抑制血小板聚集，防止血栓形成，對心絞痛、腦血栓和心肺梗死也有較好的預防作用，但是用于抗血栓與用于抗炎相比，使用劑量較低，SADR發生率不高。

3.5關聯性評價結果為“肯定”的SADR不多我國藥品不良反應報告遵循“可疑即報”原則，“國家藥品不良反應監測報告系統”自發呈報的不良反應，由于大部分SADR報告關聯性評價結果為“可能”“很可能”，甚至部分SADR并未通過關聯性評價，評價結果為“肯定”的SADR并不多。因此本文統計分析的ADR樣本，部分ADR可能實為“藥品不良事件”，并非真正意義上的ADR。

總之，SADR累及系統-器官范圍廣，對病人健康和生命安全危害大，是提示影響公眾用藥安全的最重要信息。SADR的發生與病人年齡、藥物劑型、給藥途徑和用藥品種等多種因素有關。合理用藥是減少SADR發生的關鍵因素之一，醫療機構應嚴格遵循安全性、有效性、經濟性、適當性四大合理用藥原則，做到能口服不肌注、能肌注不輸液。進一步加強抗腫瘤藥物［19］、抗菌藥物和靜脈給藥SADR監測，注重收集具有藥物警戒意義的SADR等藥品安全風險信息，各級ADR監測技術機構應加強藥物警戒宣教培訓，實施風險預警，提示公眾安全用藥，盡量減少SADR的發生及其危害。