基于數據挖掘治療腹瀉中成藥的用藥規律研究?

黃遠程 廖 柳 黃超原 朱朝陽 蔣凱林 莊昆海 李培武 劉鳳斌△

（1.廣州中醫藥大學，廣東 廣州 510006；2.廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東 廣州510405）

腹瀉，是由多病原、多因素引起的以大便次數增多和大便性狀改變為特點的消化道癥狀，屬于中醫學“泄瀉”“痢疾”范疇，張仲景將“泄瀉”與“痢疾”統稱為“下利”，相當于西醫學急/慢性腸炎、腹瀉型腸易激綜合征、腸結核、潰瘍性結腸炎、細菌性痢疾等病，西醫治療主要在于去除病因、黏膜保護、調節腸道菌群、補液支持及對癥處理等，其療效是值得肯定的，但是在進一步改善臨床癥狀、減輕耐藥性和毒副作用方面仍是亟須解決的難題。而多項系統評價表明［1-3］，在西醫常規治療的基礎上聯合應用中醫藥治療，可明顯提高療效，緩解臨床癥狀，減少并發癥和改善預后。

中成藥是以中藥材為原料，經不同工藝加工形成的中藥制品，是歷代中醫學家經千百年實踐證明行之有效的方劑。《中華人民共和國衛生部藥品標準——中藥成方制劑》［4］是中藥成方制劑的國家標準，共包含4 000余種中成藥，《中華人民共和國藥典》［5］包含1 400余種中成藥，這些中成藥為臨床常用藥品，是進行中成藥用藥規律分析的良好研究對象。本研究基于中醫傳承輔助平臺（V2.5）對治療腹瀉的中成藥進行用藥規律分析，以期為其現代臨床應用及新藥開發提供方向和依據。

1 研究方法

1.1 中成藥處方收集與篩選 處方來源：《中華人民共和國衛生部藥品標準——中藥成方制劑》《中華人民共和國藥典》。納入標準：中成藥“功能與主治”中提及“腹瀉”相關病癥者，如“腹瀉”“泄瀉”“便溏”“大便稀溏”等。排除標準：1）中成藥“功能與主治”中未提及“腹瀉”相關病癥者；2）僅含有單一中藥提取物的中成藥，如“雪膽素片”“黃連素片”“克瀉靈片”等。組成成分一致而劑型不同的中成藥計為1個處方，最終共納入中成藥處方250個。

1.2 中成藥處方規范與錄入 參照中華人民共和國國家標準《中醫臨床診療術語·證候部分》［6］對中成藥處方中所涉及的證候名稱進行規范，并結合《中醫診斷學》［7］進行完善，使得內涵相同但名稱不同的中醫證型名統一，如“脾胃虛寒證”統稱為“脾胃陽虛證”。對于以上標準未提及的證候類型，按原文獻名進行保留。以Microsoft EXCEL 2016建立數據庫，將以上中成藥處方所涉及的主治西醫疾病、主治證候、藥物組成錄入數據庫，數據錄入由兩位研究者獨立完成，經第三者進行二次核對。

1.3 統計分析 將數據庫導入中醫傳承輔助平臺（V2.5），運用平臺中“統計報表”菜單下“基本信息統計”功能，對數據庫中的中成藥處方進行主治西醫疾病、主治證候、中藥四氣、五味、歸經以及所含藥物進行頻次統計分析，運用“數據分析”模塊中“方劑分析”菜單下“組方規律”功能，運用Apriori算法及關聯規則對數據庫中的所有治療腹瀉的中成藥處方及其高頻證候處方進行藥物間關聯規則分析，根據符合條件的處方個數，選取合適的支持度、置信度以提取核心藥物組合，并結合圖表和可視化網絡圖以全面展示藥物之間的聯系。再運用“數據分析”模塊中“方劑分析”菜單下“新方分析”功能，選取合適的相關度、懲罰度運用復雜系統熵聚類分析提取核心藥物組合及候選處方。

支持度表示為該藥物組合出現的頻次占處方總數的百分比，置信度為當A藥物出現時，B藥物也出現的概率。當支持度、置信度設置較低時，所提取的藥物組合較多，可以全面展示處方中藥物組合的使用情況；但如果設置過低，所提取的藥物組合過多，則難以把握其用藥規律。當支持度、置信度設置較高時，能較好地提取其核心藥物組合，但如果設置過高，所提取的藥物組合過少，亦難以把握其用藥規律。相關度表示在熵聚類算法中處方中一個藥物與另一個藥物關聯程度的定量參數，如相關度設計為“8”，意味著僅取排序1～7的藥物與藥物之間的關聯度進行聚類挖掘。若相關度設計過低，必然丟失大量可靠信息，而如果相關度設計過大，雖然保留大量信息，但也會造成很多無用信息對聚類結果產生干擾。懲罰度是為了減少負面數據信息干擾的重要參數，如懲罰度設計為“2”，表示兩個藥物至少在已有的處方中同時出現，對在所有處方中都沒有出現的藥物進行排除，但懲罰度不能設定過大，否則將丟失很多信息，影響聚類挖掘結果。所以，本研究在實際操作中將根據所提取的藥物組合的數量情況設置合適的支持度和置信度，結合經驗判斷和不同參數提取數據的解讀設置合適的相關度與懲罰度［8-10］。

2 結 果

2.1 主治西醫疾病、證候分布 見表1，表2。250個治療腹瀉的中成藥處方經規范后，通過頻次統計，包含主治西醫疾病12種，使用頻率最多為急/慢性腸炎、急/慢性痢疾，主治證候59種，其中使用頻次≥15次的有8種證候，使用頻率最多證候為胃腸濕熱證、脾胃氣虛證、濕困脾胃證。

表1 治療腹瀉中成藥處方中常見的主治西醫疾病

表2 治療腹瀉中成藥處方中常見的主治證候

2.2 藥物頻次、性味、歸經分布 250個治療腹瀉的中成藥處方經規范后共包含中藥369味，進行藥物描述性統計，其中藥物頻次≥25次，即藥物出現頻率≥10%的中藥共24味，結果詳見表3。治療腹瀉中成藥處方中所含中藥的藥性主要為溫性藥，其次為平性藥、寒性藥，藥味主要為甘味，其次為辛味、苦味，主要歸脾、胃、肺經，結果詳見表4～表6。

2.3 基于關聯規則的核心用藥組合規律分析 應用中醫傳承輔助平臺“方劑分析”中的“組方分析”模塊，運用關聯規則分析進行挖掘核心用藥的顯性規律。支持度表示為該藥物組合出現的頻次至少占方劑總數的百分比，根據Apriori算法，當支持度為10%時，能較為全面展示藥物組合的使用情況，支持度上升至20%時，能較為清晰地顯示核心用藥組合。分別選取支持度為10%、15%、20%及置信度為0.6的藥物組合分析核心藥物組合規律。經過關聯規則分析，在支持度為10%、15%、20%，置信度為0.6的條件下，核心用藥組合分別為113、23、11個，藥物間關聯規則分別為254、46、24條。見圖1。

表3 治療腹瀉中成藥處方中出現頻率≥10%的中藥

表4 治療腹瀉中成藥處方中的中藥四氣分布

表6 治療腹瀉中成藥處方中的中藥歸經分布

圖1 不同支持度下治療腹瀉中成藥處方的中藥關聯規則分析網絡圖

2.4 治療腹瀉中成藥處方高頻主治證候的用藥規律分析 應用中醫傳承輔助平臺“方劑分析”中的“組方分析”模塊，在治療腹瀉中成藥處方中查詢主治證候為胃腸濕熱證、脾胃氣虛證、食積證/脾虛食積證的中成藥處方，分別篩選出45、32、35個中成藥處方，結合各自證候不同的支持個數分析其核心藥物組合規律。見圖2。

圖2 治療腹瀉中成藥處方常見主治證候的中藥關聯規則分析網絡圖

2.5 基于復雜熵聚類及改進的互信息法的藥物組合規律分析 應用復雜系統熵聚類及改進的互信息法方法，結合經驗判斷和不同參數提取數據的解讀，設置相關度為8，懲罰度為2，對藥物間的隱性規律進行數據挖掘，共得出10個核心用藥組合、5個新方。見表7～表8。

表7 基于復雜系統熵聚類的治療腹瀉中成藥處方藥物核心組合

表8 基于復雜系統熵聚類的治療腹瀉候選新方

3 討 論

本研究基于中醫傳承輔助平臺（V2.5）運用頻次統計、關聯規制分析、復雜系統熵方法分析等數據挖掘方法對治療腹瀉的中成藥進行用藥規律分析，通過數據挖掘分析核心組方規律，結合“證-方-藥”模式分析其高頻證候的用藥特點，此外，采用復雜系統熵方法分析挖掘潛在的組方模式。本研究結果提示，250個治療腹瀉的中成藥主要應用于急/慢性腸炎、急/慢性痢疾、急/慢性腸胃炎，共涵蓋主治證候59種，其常見主治證候：胃腸濕熱證、脾胃氣虛證、濕困脾胃證、脾胃陽虛證、食積證、脾虛食積證。主要用藥包括補虛藥（白術、黨參、山藥、白扁豆）、化濕藥（厚樸、砂仁、藿香、蒼術）、理氣藥（木香、陳皮）、利水滲濕藥（澤瀉、茯苓、薏苡仁）、消食藥（山楂、麥芽、神曲）、溫里藥（肉桂、丁香）、清熱燥濕藥（黃連），以補虛藥、化濕藥、理氣藥、利水滲濕藥為最多。所含中藥的藥性主要為溫性藥，其次為平性藥、寒性藥，藥味主要為甘味，其次為辛味、苦味，主要歸脾、胃、肺經。

基于藥物間關聯規則分析，當支持度為10%時，治療腹瀉的中成藥用藥涵蓋了補虛藥（白術、黨參、山藥、白扁豆）、化濕藥（厚樸、砂仁、藿香、蒼術）、理氣藥（木香、陳皮）、利水滲濕藥（澤瀉、茯苓、薏苡仁）、消食藥（山楂、麥芽、神曲）。在支持度為15%時，核心用藥進一步突顯，由補虛藥、理氣藥、化濕藥、利水滲濕藥為組成。在支持度為20%時，核心用藥顯而易見，治療腹瀉的中成藥用藥以異功散為基礎。

由此說明，腹瀉（下利）核心病機為脾虛濕滯。《景岳全書》［11］謂“泄瀉之本，無不由于脾胃”。脾主運化，喜燥惡濕，若脾虛失運，水谷不得化為精微，水反為濕，谷反為滯，合污而下，則發為瀉。《濟生方·痢疾》［12］曰“夫人飲食起居失其宜，運動勞役過其度，則脾胃不充，大腸虛弱，而風冷暑濕之邪，得以乘間而入，故為痢疾”，說明腹瀉其本在于脾胃虛弱。又所謂“濕勝則濡瀉”，而李梃即在《醫學入門》［13］中提出“血因火動，濕多成瀉……有外感暑濕，內傷酒面，炙爆消爍，或七情氣郁，而為火之實者；有外感寒濕，內傷生冷，硬物積滯，或房欲損傷精血，而為火之虛者，皆令腸胃粘溢，久積成毒”。說明腹瀉其關鍵的病理因素為濕邪。另外，若濕與熱并則更易為瀉，如王肯堂《證治準繩》［14］中云“其諸瀉利皆兼于濕，濕主于痞，以致怫郁，氣不得宣通，濕熱甚于腸胃之中，因以成腸胃之燥，故里急后重”。所以胃腸濕熱證之腹瀉為最多，而脾失健運甚者或飲食過量者，故有食積證、脾虛食積證。古人云“實則陽明，虛則太陰”。素體陽虛者，濕從寒化，故而有脾胃陽虛證。所以，其用藥包括補虛藥、化濕藥、理氣藥、利水滲濕藥、消食藥、溫里藥、清熱燥濕藥。針對脾虛濕滯這一核心病機，治療大法為運脾化濕，故核心組合為補虛藥、化濕藥、理氣藥、利水滲濕藥，以異功散為基礎，補虛藥（黨參、白術、甘草）主以補脾虛以治其本，配合芳香化濕、行氣化濕（陳皮）、利水滲濕（茯苓）之法祛濕以治其標。故治療腹瀉中成藥多以溫甘、入脾胃經之藥，溫性藥能補火助陽，甘味藥能補益和中，可收補脾化濕之功。名老中醫林真壽教授［15］臨床治療泄瀉以脾虛論治為首、以濕盛辨治為重，用藥上多以太子參、茯苓、白術、陳皮、蘇梗為基礎。陳麗美［16］通過整理《中國現代百名中醫臨床家叢書》中關于泄瀉的治療方劑，發現名老中醫治療泄瀉用藥功效主要以補虛藥為主，輔以理氣藥和利水滲濕藥，與本研究結果一致。

進一步應用關聯規則算法對高頻證候的藥物核心組合進行分析，挖掘不同證候的核心用藥特點。通過數據分析，治療胃腸濕熱證腹瀉的核心用藥為香連丸合黃芩湯加減，黃芩、黃連性味苦寒，功擅清熱燥濕解毒，以除致病之因，木香行氣導滯，所謂“調氣則后重自除”，甘草既能和中調藥又可緩急止痛。在異功散的基礎上聯用香連丸合黃芩湯，健脾運濕與清熱燥濕并舉，納溫化于苦燥之內，相輔相成，使脾得健而濕熱去。治療脾胃氣虛證腹瀉的核心用藥為異功散，可單用基礎方以健脾運濕、行氣化滯。治療食積證/脾虛食積證腹瀉的核心用藥為健脾丸加減，方中白術、茯苓健脾運濕以止瀉，山楂、麥芽、神曲消食和胃，除已停之積，陳皮、厚樸理氣燥濕，使全方補而不滯。此方為補脾運濕與消食行氣合法，使脾健運而濕邪去，食積消而脾自健。

應用復雜系統熵聚類及改進的互信息法，得到10個核心藥物組合和5首治療腹瀉的候選新方。從10個核心藥物組合中可見，反映治療腹瀉用藥特點的藥物組合，如核心組合1（白術-白扁豆-山藥）、核心組合10（白術-甘草-蓮子-黨參）為健脾運濕法，核心組合9（厚樸-紫蘇葉-白芷-半夏）、核心組合5（厚樸-茯苓-陳皮-半夏）為行氣化濕法。此外，核心組合2（前胡-荊芥-柴胡）、核心組合4（紫蘇葉-苦杏仁-香薷）提示解表散邪為腹瀉的另一重要治法，即喻昌在《醫門法律》所用的“逆流挽舟”法。從基于以上核心組合所篩選出的5首候選新方中可反映腹瀉用藥的組方規律，如候選處方1（白術-白扁豆-山藥-黃芪-當歸-黨參），方類參苓白術散，專補脾胃之氣虛，脾氣健則清氣升，清氣升則下利止，候選處方4（紫蘇葉-苦杏仁-香薷-厚樸-白芷-半夏），方類藿香正氣散，香薷、紫蘇、厚樸、白芷外散風寒、內化濕滯，半夏理氣燥濕，苦杏仁宣降肺氣，使濁降清升以助止瀉，諸藥合用，使風寒外散、濕濁內化、氣機通暢、清升濁降則泄瀉止。所以，所篩選的候選新方對臨床有一定的指導意義，可為開發新藥奠定基礎，但需要指出，候選新方基于無監督的熵層次聚類形成，其是否合理需進一步的專家判斷和臨床實踐加以驗證。