自擬清熱利咽湯治療鼻咽癌放射性口腔黏膜炎的臨床觀察

敬新蓉 付瑩穎 鄧雪春

（西部戰區空軍醫院，四川 成都 610061）

鼻咽癌（NPC）作為一種發生于鼻咽腔頂部和側壁的惡性腫瘤，是耳鼻咽喉科惡性腫瘤之首，同時具有一定的地域性特點，一般以南方地區最為多見，發病率高達30/10萬～50/10萬［1］。絕大多數NPC患者對放射線療法（RT）具有中度敏感性，因此RT就成為治療NPC的首選治療方法，雖然隨著醫療技術的進步，RT的治療范圍及計量越來越精準，但在RT的整個過程當中，依然會損傷病灶區域附近的正常組織［2］。放射性口腔黏膜炎（RIOM）作為一種NPC患者接受RT治療的常見早期不良反應，以病灶局部及周圍的口腔黏膜組織出現紅斑、糜爛、潰瘍等臨床表現最為多見，造成局部疼痛、吞咽困難、不能自主吞咽飲食與飲水等問題，從而影響患者的總體治療情況［3］。同時據不完全統計，約有97%以上的NPC患者在接受RT治療時會發生不同程度的RIOM，且在放療劑量60～70 Gy時，約有85%的NPC患者會出現3～4級的RIOM［4］。近年來隨著中醫藥研究的逐步深入，其臨床應用范圍也日益廣泛，且在治療腫瘤類疾病時也取得了一定程度上的臨床療效，并能在減少西醫藥物不良反應的前提下，改善患者的生活質量，延長患者的生存期［5］。基于以上多種原因，筆者開展了自擬清熱利咽湯治療RIOM療效觀察的研究，旨在評價此種治療方式的可行性及安全性。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 診斷標準：西醫診斷參照《臨床腫瘤內科學（第6版）》［6］對于NPC的診斷標準，參照《放射性口腔炎診斷標準》［7］對于RIOM的診斷標準；中醫診斷參照《中醫五官科學》［8］對于口瘡（脾胃積熱證）的診斷標準。納入標準：符合相應的診斷及辨證標準；入院時患者經病理學和（或）細胞學檢查，或影像學結合特異性腫瘤標記檢查確診；年齡在18周歲以上，且病情能夠得到控制，KPS評分大于50分；近7 d內未服用任何相關藥物；神志清楚，能配合本項目研究、治療期間內可配合各項評價量表、問卷的評估并簽署《知情同意書》；本研究通過醫學倫理委員會審核。排除標準：未有明確診斷者；對本項研究所需藥物過敏者；合并有明顯的精神狀態異常者；處于妊娠或哺乳期者；未按醫囑完成全部療程治療或收集的資料不全而影響療效或安全性判定者；自行退出及研究過程中發生嚴重不良反應者。

1.2 臨床資料 選取2017年5月至2019年4月就診于本院的RIOM患者74例，按隨機數字表法分為觀察組與治療組各37例。觀察組年齡43～72歲，平均（54.35±9.23）歲；生活質量評分（KPS）［9］50～80分，平均（55.37±11.48）分；體力狀況評分（ZPS）［9］1～3分，平均（1.73±0.59）分；腫瘤臨床分期（TNM分期［9］），Ⅱ期4例，Ⅲ期20例，Ⅳ期13例；NPC病理學分型，分化型22例，非分化型15例；接受化療者17例。對照組年齡39～75歲，平均（56.72±17.98）歲；KPS評分50～80分，平均（56.91±12.32）分；ZPS評分 1～3分，平均（1.68±0.71）分；TNM分期，Ⅰ期為1例，Ⅱ期為5例，Ⅲ期為21例，Ⅳ期為10例；NPC病理學分型，分化型為25例，非分化型為12例；接受化療者21例。兩組患者臨床資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 1）放射線治療方案（采用國際標準的調強放射治療的方案IMRT）。放射治療機為醫用電子直線加速器［美國VARIAN，ix系列］，多葉準直器［美國VARIAN，MLC-60型號］，錐形束投照計算機重組斷層影像設備［意大利New Tom，1118EC型號］。放療劑量為1.80～2.18 Gy/次，每周5次，總劑量為66～72 Gy；若經病理學檢查顯示頸部淋巴結存在轉移灶，則根治總劑量為60～66 Gy，頸部淋巴結不存在轉移灶，則預防總劑量為50～58 Gy。同期化學方案（采用TP方案）：紫杉醇第1日注射劑量為120 mg，第8日注射劑量為90 mg，奈達鉑第2～4日注射劑量為40 mg，共治療2周。2）對照組。（1）健康指導：在RT治療前給予口腔衛生指導、菌斑控制的健康宣教、牙周的齦上潔治及齦下刮治，治療所有齲齒，并拔除所有沒有保留價值及影響放射療效的病齒，禁食辛辣刺激性食物。（2）藥物治療：給予全組患者康復新液（四川好醫生攀西藥業有限責任公司生產）進行含漱，每次5 mL，每日3次。（3）混合治療液：由地塞米松磷酸鈉注射液（江西國藥有限責任公司生產）5 mg、硫酸慶大霉素注射液（國藥集團容生制藥有限公司生產）2 mL、適量0.9%氯化鈉注射液所組成，以混合溶液進行含漱，每次5 mL，每日1次。注意：兩者含漱需交替進行，且在每次含漱前，需要用0.9%氯化鈉注射液清潔口腔。3）觀察組。在對照組治療的基礎上口服自擬清熱利咽湯：人工牛黃（粉）1 g，連翹15 g，山慈菇10 g，黃芩20 g，梔子10 g，紫花地丁15 g，蒲公英10 g，三七（粉）4 g，延胡索10 g，白術20 g，澤瀉15 g，炙甘草10 g。每日1劑，水煎300 mL，早晚各服1次，且在服藥前，需要以中藥液進行含漱，每次5 min，并在其含漱之前將人工牛黃（粉）與三七（粉）放入口腔，以藥液進行沖服。兩組患者均以10 d為1個療程，共治療3個療程。

1.4 觀察指標 1）中醫證候評分［10］：主要癥狀包括局部疼痛、紅腫、潰瘍、乏力、出血5類，每種癥狀按照其病情嚴重程度分成4個等級，無癥狀，計0分；輕度癥狀，計2分；中度癥狀，計4分；重度癥狀，計6分。2）生活質量評分（QOL評分［7］）：分為食欲、精神、日常生活等12個方面，每項評分從1～5分，1分表示完全影響，5分表示無影響，而各項得分越低表明對患者的生活質量影響越重。3）生化指標：包括血清乏氧誘導因子-1α（HIF-1α）與血管內皮生長因子（VEGF），兩者均采用酶聯免疫吸附法進行測定。4）臨床主要癥狀恢復時間：包括口腔局部癥狀消失時間（疼痛、潰瘍、紅腫等）、全身性癥狀消失時間（乏力、惡心、失眠等）、重癥癥狀消失時間（牙齦出血、鼻出血、咯血等）。

1.5 療效標準 根據文獻［11］擬定。顯效：口腔局部疼痛、潰瘍、紅腫等癥狀改善明顯，且潰瘍面積減少≥50%。有效：口腔局部疼痛、潰瘍、紅腫等癥狀較前部分改善，且潰瘍面積減少≥30%，＜50%。無效：口腔局部的癥狀均未見明顯改變，甚至加重，且潰瘍面積減少＜30%。

1.6 統計學處理 應用SPSS22.0統計軟件。采用均數、標準差、百分比進行統計描述；采用t檢驗或χ2檢驗比較兩組患者治療前后中醫證候評分、QOL評分、血液相關生化指標、西醫臨床療效、臨床主要癥狀恢復時間等情況。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后中醫證候評分的比較 見表1。兩組中醫證候評分均較治療前降低（P＜0.05或P＜0.01），且在第2療程與第3療程完成時，觀察組評分均要低于對照組（P＜0.05）。

表1 兩組治療前后中醫證候評分比較（分，±s）

表1 兩組治療前后中醫證候評分比較（分，±s）

與本組治療前比較，?P＜0.05，??P＜0.01；與對照組同時期比較，△P＜0.05。下同

組 別 時間 疼痛 紅腫 潰瘍 乏力 出血治療前第1療程第2療程第3療程治療前第1療程第2療程第3療程觀察組（n=37）對照組（n=37）3.74±1.15 3.13±1.02 2.18±0.75△0.37±0.06**△3.81±1.21 3.33±1.07 2.73±0.87 1.38±0.54*3.84±1.21 3.21±1.08 2.27±0.81△0.41±0.09**△3.77±1.18 3.41±1.09 2.84±0.91 1.52±0.61*3.79±1.23 3.24±1.11 2.31±0.84△0.44±0.11**△3.83±1.26 3.47±1.16 2.92±0.94 1.48±0.59*3.52±1.34 3.07±1.22 2.08±0.58△0.31±0.05**△3.48±1.41 3.21±1.25 2.53±0.64 1.27±0.33*4.07±1.69 3.63±1.34 2.47±0.89△0.53±0.12**△3.96±1.64 3.71±1.48 3.05±1.08 1.68±0.73*

2.2 兩組治療前后QOL評分比較 見表2。兩組患者食欲、精神、睡眠、疲乏、日常生活評分均較治療前提高（P＜0.05或P＜0.01）。且在第2療程與第3療程完成時，觀察組評分均高于對照組（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后QOL評分比較（分，±s）

表2 兩組治療前后QOL評分比較（分，±s）

組 別 時 間 食欲 精神 睡眠 疲乏 日常生活治療前第1療程第2療程第3療程治療前第1療程第2療程第3療程觀察組（n=37）對照組（n=37）2.45±0.69 3.15±0.58 3.87±0.67△4.64±0.71**△2.53±0.72 2.93±0.64 3.37±0.69 3.74±0.77*2.63±0.49 3.31±0.53 3.93±0.55△4.55±0.58**△2.59±0.45 2.92±0.51 2.44±0.57 3.82±0.47*2.53±0.81 3.24±0.72 3.92±0.74△4.61±0.79**△2.47±0.76 2.89±0.72 3.35±0.75 3.79±0.78*2.41±0.57 3.07±0.62 3.68±0.64△4.39±0.61**△2.47±0.65 2.78±0.57 3.19±0.62 3.56±0.64*2.58±0.64 3.22±0.53 3.86±0.57△4.51±0.59**△2.55±0.63 2.91±0.58 3.35±0.62 3.72±0.68*

2.3 兩組治療前后臨床血液指標比較 見表3。經過全部治療后，與治療前相比，兩組患者的HIF-1α與VEGF水平均有較大幅度的降低（P＜0.01），且觀察組的降低程度均要優于對照組（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后臨床血液指標比較（ng/L，±s）

表3 兩組治療前后臨床血液指標比較（ng/L，±s）

組別觀察組（n=37）對照組（n=37）時間治療前治療后治療前治療后HIF-1α 8.93±2.37 6.16±1.51**△8.87±2.24 4.84±1.46*VEGF 81.54±13.52 55.58±11.14**△82.46±14.44 23.79±6.39*

2.4 兩組臨床療效比較 見表4。觀察組顯效率與總有效率均高于對照組（P＜0.05或P＜0.01）。

表4 兩組臨床療效比較［n（%）］

2.5 兩組臨床癥狀恢復時間比較 見表5。只統計兩組患者經治療后西醫臨床療效顯示為顯效的病例時，在口腔局部癥狀、全身性癥狀、重癥癥狀這3類臨床癥狀恢復時間均早于對照組（P＜0.05）。

表5 兩組臨床癥狀恢復時間比較（d，±s）

表5 兩組臨床癥狀恢復時間比較（d，±s）

組別觀察組對照組n 29 13口腔局部癥狀13.15±2.58△17.93±3.92全身性癥狀12.24±2.22△15.83±3.53重癥癥狀11.43±1.94△14.94±3.39

3 討 論

在中醫學的認識中，并沒有RIOM的準確記載，一般根據其最主要的臨床特點將其等同于“口瘡”進行辨證論治，但其兼癥又與“口瘡”的證候特點并未完全契合，可在“癌病”“咯血”“痛證”等范疇內有所體現，歷代醫家對其病名雖未有統一的認識，但在其病因、治法、方藥等方面均對其作出了較為豐富論述［9］。現代中醫也多受其影響，同時由于病因的不同將其分為多種證型，其病機主要是由于濕、熱、毒之邪，內侵而入，蘊結臟腑，日久積漸，循經而上發為本病，同時在其多種分型中，又以脾胃積熱型口瘡與RIOM的描述最為接近［12］。而筆者認為，對于多數就診的RIOM患者，由于其均存在長時間的NPC病史，因此其病機會以本虛為基礎（素體陰虛，勞累過度或病久虧虛，陰液虧耗過甚，虛火旺盛，上炎口腔），標實為發病條件（濕熱侵襲，內聚心脾，日久化毒，黏膜損傷，毒邪乘機侵襲，使肌膜潰爛成病），內外因素相互錯雜而成，因此其治法應遵循“標本兼治”的原則，需兼顧虛實兩方面因素，既要重視“標實”的濕、熱、毒之邪，又要重視“本虛”的心、脾、陰、陽之虧虛，兩者并用并重，不可忽視任何一方面。

在自擬清熱利咽湯的組成上，以牛黃（人工）為君藥，其味苦甘而性涼，有清熱解毒、豁痰開竅、涼肝息風之效，是治療熱病神昏、咽喉腫痛、口舌生瘡的常用之品。同時藥物學研究發現，牛黃中有效成分能夠起到抑制炎癥（可以通過抑制HIF-1α與VEGF的分泌與表達，達到恢復局部微循環，減少炎癥損傷的目的）、強效鎮痛（可以通過改變Ca2+內流與神經元極性，達到改變突觸受體與細胞膜的電位，降低神經興奮性，抑制疼痛的目的）、加快潰瘍愈合（可以通過加快上皮細胞生長，達到改善局部血液循環，加快潰瘍面的愈合的目的）等作用［13］；以連翹與山慈菇為臣藥，既可助君藥清熱解毒之力，又可起到消癰散結之效，以清除NPC患者內有毒熱之基礎；以黃芩、梔子、紫花地丁、蒲公英、三七、延胡索、白術、澤瀉為佐藥，其中黃芩與梔子兩藥合用，以達通瀉三焦之火、引火下行之效，而紫花地丁與蒲公英兩藥合用，以達消癰散結、行氣止痛之效，而三七與延胡索兩藥合用，以達活血化瘀、止血止痛之效，白術與澤瀉兩藥合用，以達溫補脾陽、健脾祛濕之效；以炙甘草為使藥，既可解除諸藥峻毒之性，又可調和諸藥之性［14］。本方諸藥相互配合使用，可溫補脾陽、健脾祛濕，以達扶正之效，又可清熱解毒、消癰散結，以達祛邪之功。

同時本項研究亦證實，觀察組采用的治療方式，在治療RIOM時，在中醫證候評分、QOL評分、血液相關生化指標、西醫臨床療效、臨床主要癥狀恢復時間方面，均要優于單純應用西醫藥物治療的對照組，而中藥湯劑與西藥兩者的臨床療效各有側重，兩者結合療效更為顯著，值得臨床推廣。但在本次臨床研究中，依然存在諸如中藥化學成分復雜、臨床病例數量偏少、中藥精準劑量難以把握等問題，仍需在今后的研究中繼續擴大樣本量，進行多因素與多水平控制下的分層研究，并進行量、時、效等問題的深入研究。