抗VEGF 治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞伴黃斑水腫患者療效及預后影響因素

李麗萍，趙洪超，張云珠，李 俊

（1）玉溪市人民醫(yī)院眼科，云南玉溪 653100；2）云南省紅會醫(yī)院眼科，云南昆明 650021）

繼糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）之后的第二大致盲視網(wǎng)膜血管疾病是視網(wǎng)膜靜脈阻塞（retinal vein occlusion，RVO）。臨床癥狀表現(xiàn)為眼底靜脈充盈迂曲，視網(wǎng)膜出血、水腫、滲出等。已有臨床資料顯示，視網(wǎng)膜靜脈阻塞發(fā)病率較高[1]。視網(wǎng)膜靜脈阻塞按阻塞部位分為視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞（central retinal vein occlusion，CRVO）和視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞（branch retinal vein occlusion，BRVO），視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞常伴有黃斑水腫，視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞如累及黃斑，也可出現(xiàn)黃斑水腫癥狀，造成ROV 患者視力模糊，嚴重者可能會出現(xiàn)失明情況[2]。目前治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞伴黃斑水腫臨床治療措施是視網(wǎng)膜激光光凝治療，然而其治療效果并不能達到最佳治療效果，隨著醫(yī)學技術(shù)不斷進步，抗intravitreal anti-VEGF技術(shù)在臨床中治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞伴黃斑水腫患者效果顯著，并得到越來越多醫(yī)患人員認可[3]。已有報告表明，和RVO 患者預后存在關(guān)系的因素包括患者的臨床基線資料（年齡、性別、病程）及基線CMT 進行單因素分析等[4]。目前有關(guān)上述相關(guān)臨床研究較少，本研究旨在探討視網(wǎng)膜靜脈阻塞伴黃斑水腫患者應用抗VEGF 治療的臨床效果并分析抗VEGF 治療方案對預后效果的影響因素，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年9 月至2019 年9 月玉溪市人民醫(yī)院眼科收治的129 例視網(wǎng)膜靜脈阻塞伴黃斑水腫患者為研究對象，本研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會審核通過。患者年齡28～83 歲，其中男62 例，女67例；按照隨機數(shù)字表法分為研究組、常規(guī)組。常規(guī)組（n=65 例）使用視網(wǎng)膜激光光凝治療，研究組（n=64 例）在常規(guī)組基礎上結(jié)合抗VEGF 治療。對比各組患者的最佳矯正視力（BCVA）[5]、眼壓（IOP）[6]、黃斑中心凹厚度（CMT）[7]、不良反應情況。根據(jù)治療后CRT 情況對抗VEGF 治療的患者進行分組，分為＜300 μm 組以及＞300 μm 組，收集患者的臨床基線資料（年齡、性別、病程）及基線CRT 進行單因素分析以及多因素回歸分析，分析視網(wǎng)膜靜脈阻塞伴黃斑水腫患者預后（黃斑中心視網(wǎng)膜厚度）影響因素。兩組患者在年齡、性別等臨床資料，差異均無統(tǒng)計學意義P＞0.05，具有可比性，見表1。

表1 研究對象一般資料（）Tab.1 General data of the research subjects （）

表1 研究對象一般資料（）Tab.1 General data of the research subjects （）

納入標準與排除標準：納入標準[8]：（1）與臨床診斷標準相符，經(jīng)本院醫(yī)師確診為視網(wǎng)膜靜脈阻塞伴黃斑水腫者；（2）無明顯手術(shù)禁忌癥者；心臟、腎、肺等重要臟器功能良好者；（3）無血液性系統(tǒng)疾病、精神疾病、認知障礙，并可獨立完成研究者；（4）患者臨床資料完整，患者及其家屬均了解研究內(nèi)容并簽署知情同意書。

排除標準[9]：（1）處于妊娠期及哺乳期婦女；因智力不全或精神疾病存在一定認知障礙，（2）無法完全配合研究患者；（3）存在濫用酒精、藥物情況患者；（4）依從性較差患者；（5）具有溝通障礙，不能夠與醫(yī)護人員進行有效溝通患者；（6）除本研究外還參與其他研究試驗的患者。

1.2 方法

常規(guī)組使用視網(wǎng)膜激光光凝治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞伴黃斑水腫患者，在臨床治療前先對患者進行表面麻醉，借助于復方托吡卡胺散瞳，及鹽酸奧布卡因表面麻醉，通過全視網(wǎng)膜鏡進行激光光凝操作。

研究組使用抗VEGF 藥物康柏西普眼用注射液（國藥準字S20130012，生產(chǎn)廠家：成都康弘生物科技有限公司）對視網(wǎng)膜靜脈阻塞伴黃斑水腫患者進行治療，在治療前72 h 對患者眼睛進行清洗。手術(shù)前，先消毒鋪巾，在手術(shù)眼進行表面麻醉，使用聚維酮碘結(jié)膜進行消毒，用生理鹽水沖洗結(jié)膜囊，吸取0.05 mL 康柏西普眼用注射液，然后將其緩慢注入玻璃體腔中，然后拔出針頭并按壓注射部位30 s，以防止藥物泄漏。完成上述操作后，將術(shù)眼包扎，在手術(shù)后24 h 摘除敷料，監(jiān)測眼內(nèi)壓，并每天至少4 次使用滴眼液以預防感染。并在12 周和24 周記錄的指數(shù)結(jié)果。CMT 測量方法使用德國蔡司公司制造的CirrusHD-OCT4000 型號的0CT，并以MM6 模式進行測量。由于使用了0CT 機可能會出現(xiàn)一些自動測量錯誤，可以通過視網(wǎng)膜邊界手動設置為標準參考位置來糾正CMT 值。

1.3 觀察指標

比較兩組患者前后12 周、24 周最佳矯正視力（BCVA）、眼壓（IOP）、黃斑中心凹厚度（CMT）情況，對患者治療24 周后效果分3 個等級進行評價，分別臨床治愈評測：對患者進行OCT 檢查無水腫癥狀，并且視力提高值大于3 行，CMT 值恢復正常；有效評測：OCT 檢查顯示黃斑區(qū)域周圍凹區(qū)出現(xiàn)輕度水腫癥狀，然而CMT 恢復正常；無效評測：視力水平無顯著改善，CMT 改善程度小于250 μm。

對患者臨床治療總有效率進行詳細記錄（臨床治愈例數(shù)與有效例數(shù)之和占總例數(shù)的百分比），對記錄兩組患者在臨床治療過程中是否出現(xiàn)并發(fā)癥的情況，記錄視網(wǎng)膜靜脈阻塞伴黃斑水腫患者預后（黃斑中心視網(wǎng)膜厚度）影響因素。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后BCVA、CMT、IOP 比較

兩組BCVA 較治療前均明顯提高，CMT 較治療前均明顯縮小，IOP 降低（P＜0.05）；治療12周和24 周后，研究組BCVA 高于常規(guī)組，CMT 小于常規(guī)組，IOP 低于常規(guī)組，P＜0.05，差異具有統(tǒng)計學意義。見表2。

表2 兩組治療前后BCVA、CMT、IOP 的比較（）（1）Tab.2 Comparisons of BCVA,CMT and IOP before and after treatment between the two groups（）（1）

表2 兩組治療前后BCVA、CMT、IOP 的比較（）（1）Tab.2 Comparisons of BCVA,CMT and IOP before and after treatment between the two groups（）（1）

與治療后相比，*P＜0.05。

表2 兩組治療前后BCVA、CMT、IOP 的比較（）（2）Tab.2 Comparisons of BCVA,CMT and IOP before and after treatment between the two groups（）（2）

表2 兩組治療前后BCVA、CMT、IOP 的比較（）（2）Tab.2 Comparisons of BCVA,CMT and IOP before and after treatment between the two groups（）（2）

與治療后比較，*P＜0.05；與常規(guī)組比較，#P＜0.05。

2.2 兩組患者治療總有效率比較

治療24 周后研究組總有效率高于常規(guī)組，P＜0.05，差異具有統(tǒng)計學意義，見表3。

2.3 研究組與常規(guī)組兩組的不良反應的情況比較

治療期間，兩組患者均未出現(xiàn)不良反應。

2.4 視網(wǎng)膜靜脈阻塞伴黃斑水腫患者預后（黃斑中心視網(wǎng)膜厚度）影響因素

將P＜0.05 具有統(tǒng)計學意義的自變量年齡和病程帶入Logistic 回歸分析；自變量包括患者的年齡和病程時間，視網(wǎng)膜靜脈阻塞伴黃斑水腫患者黃斑中心視網(wǎng)膜厚度作為因變量進行多因素分析；將病程＞35 d 患者賦值為1，病程≤35 d 的患者賦值為2，將基線CMT≥300 μm 賦值為1，基線CMT＜300 μm 賦值為2。可以發(fā)現(xiàn)病程以及基線CMT 是治療3 個月后影響黃斑中心視網(wǎng)膜厚度的因素，見表4、見表5。

表3 研究組與常規(guī)組兩組的臨床療效比較［n（%）］Tab.3 A comparison of clinical efficacy between the study group and the control group ［n（%）］

表4 視網(wǎng)膜靜脈阻塞伴黃斑水腫患者治療3 個月后基線CMT 分析結(jié)果Tab.4 CMT analysis results of patients with retinal vein occlusion with macular edema 3 months after treatment

表5 視網(wǎng)膜靜脈阻塞伴黃斑水腫患者治療3 個月后多因素分析結(jié)果Tab.5 Multi-factor analysis results of patients with retinal vein occlusion with macular edema after 3 months of treatment

3 討論

視網(wǎng)膜靜脈阻塞是誘發(fā)黃斑水腫的關(guān)鍵危險因素，并且該疾病的覆蓋范圍較廣，不同年齡段均有此疾病的發(fā)生，但在具有動脈硬化以及高血壓的老年人中發(fā)病率較高[10]。視網(wǎng)膜靜脈阻塞的預后與血－視網(wǎng)膜屏障破壞的嚴重程度、視網(wǎng)膜缺血的程度以及是否合并水腫有關(guān)，如果機體內(nèi)視網(wǎng)膜靜脈阻塞形成后，則會對患者視網(wǎng)膜的黃斑區(qū)產(chǎn)生影響，從而造成組織炎癥或者液體滲入現(xiàn)象產(chǎn)生，最終誘發(fā)黃斑水腫[11]。然而對于光線反應敏感性較強部位視網(wǎng)膜中的黃斑區(qū)產(chǎn)生炎癥時，容易出現(xiàn)液體積蓄現(xiàn)象，從而形成視網(wǎng)膜靜脈阻塞伴黃斑水腫，嚴重影響患者日常起居[12]。資料[13]顯示，針對視網(wǎng)膜靜脈阻塞伴黃斑水腫患者應了解患者是否有糖尿病史、眼部疾病史等來對患者進行臨床診斷。若患者無上述疾病史，通常醫(yī)療機構(gòu)會借助于成像檢查等方法來對患者進行臨床診斷，例如：熒光血管造影檢查、OCT 等眼部檢查等方法。

已有臨床資料[14]表明，目前治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞伴黃斑水腫的治療方法主要是視網(wǎng)膜激光光凝和玻璃體腔注射抗VEGF 藥物，臨床治療中，視網(wǎng)膜激光光凝治療應用較為廣泛，但該方法目的是為了緩解患者水腫癥狀，封閉病變視網(wǎng)膜，改善視網(wǎng)膜缺血狀態(tài)，降低視網(wǎng)膜氧耗，避免缺氧情況，使VEGF 的分泌下降，在一定程度上可以減少玻璃體腔VEGF 的濃度，達到緩解患者水腫的目的。有資料顯示[15]，視網(wǎng)膜激光光凝對患者進行治療具有一定的效果，但是也存在較多并發(fā)癥達不到患者預期治療效果，患者病情容易復發(fā)，對其視功能存在危險因素，可能與該技術(shù)自損機制之間存在密切關(guān)系。隨著經(jīng)濟以及醫(yī)學技術(shù)的不斷發(fā)展，抗VEGF 得到越來越多醫(yī)患的認可，其可以有效規(guī)避視網(wǎng)膜激光光凝的不足之處，可以更快速的消退黃斑水腫，抑制黃斑水腫，有利于一定程度改善視網(wǎng)膜靜脈阻塞伴黃斑水腫患者的視力水平[16]。并且產(chǎn)生視網(wǎng)膜靜脈阻塞的關(guān)鍵因素是VEGF，其可以對視網(wǎng)膜屏障功能進行破壞，從而使視網(wǎng)膜的毛細血管的更加通透，促使黃斑區(qū)的液體產(chǎn)生聚集現(xiàn)象，因此會有新的血管生成[17]。

勾曉梅等[18]學者研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，BCVA、CMT、IOP 是臨床中診斷視網(wǎng)膜靜脈阻塞伴黃斑水腫的重要指標，可以有效反映視網(wǎng)膜的結(jié)構(gòu)和功能狀態(tài)，對患者黃斑水腫的消退情況以及視力恢復情況進行直接判斷，這與本研究結(jié)果相符合。曾華科[19]等學者研究結(jié)果顯示，經(jīng)治療后，最佳矯正視力（BCVA）較治療前明顯提高，黃斑中心視網(wǎng)膜厚度（CMT）均較治療前顯著降低，隨著時間的延長患者黃斑中心視網(wǎng)膜厚度（CMT）呈逐漸增厚趨勢，視力改善明顯，視力與治療前相比大幅提高，且治療總有效率均明顯提升，與本研究基本一致。本研究中，研究組和常規(guī)組的BCVA 較治療前均明顯提高，CMT 較治療前均明顯縮小，IOP降低（P＜0.05）；治療12 周后，研究組的BCVA高于常規(guī)組，CMT 小于常規(guī)組，IOP 低于常規(guī)組（P＜0.05）。患者治療24 周后研究組的總有效率高于常規(guī)組，P＜0.05，差異具有統(tǒng)計學意義；治療期間，患者均未出現(xiàn)不良反應；許冬等[4]學者對67例（共67 眼）視網(wǎng)膜靜脈阻塞伴黃斑水腫患者治療3 個月后的隨訪數(shù)據(jù)進行回顧性對照研究，發(fā)現(xiàn)臨床基線資料（年齡、性別、病程）及基線CMT 是治療3 個月后影響黃斑中心視網(wǎng)膜厚度的因素，與本研究結(jié)果基本一致。證明診斷視網(wǎng)膜靜脈阻塞伴黃斑水腫的觀察指標是BCVA、CMT、IOP，并且本研究通過多因素分析發(fā)現(xiàn)，影響黃斑中心視網(wǎng)膜厚度的因素是臨床基線資料（年齡、性別、病程）及基線，可以幫助醫(yī)生預測視網(wǎng)膜靜脈阻塞合并黃斑水腫預后情況，同時也提示在后續(xù)臨床中，接診具有以上兩種因素的患者應格外重視。

總之，經(jīng)過上述實驗表明，抗VEGF 與視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)對于治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞伴黃斑水腫相比，抗VEGF 效果更加顯著，并且無顯著并發(fā)癥，值得在臨床中廣泛應用。