皮膚惡性腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)病例臨床分析

楊 靜，鄧丹琪，熊 臻，周曉鴻，蔡 梅

（昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院皮膚科，云南昆明 650101）

皮膚惡性腫瘤是一種累及表皮、皮膚附屬器或黑色素細胞等成分的疾病，國外報道白種人中皮膚惡性腫瘤是最常見的惡性腫瘤，約占所有惡性腫瘤總發(fā)病數(shù)的一半[1]。我國皮膚惡性腫瘤發(fā)病率雖沒歐美國家高，但隨著生活環(huán)境的改變及致病因素的不斷增加，皮膚惡性腫瘤已逐漸成為備受關(guān)注的公共衛(wèi)生問題，在世界衛(wèi)生組織2018 年全球癌癥統(tǒng)計中，皮膚非黑色素瘤新發(fā)病例數(shù)高居第5 位[2]，同時黑色素瘤發(fā)病數(shù)也在增加，且增加幅度明顯[3]。對于皮膚惡性腫瘤的治療以手術(shù)切除為首選方式，術(shù)后復(fù)發(fā)是其治療失敗的主要原因，對于術(shù)后復(fù)發(fā)的病例須行更大范圍的手術(shù)切除或?qū)е聬盒阅[瘤轉(zhuǎn)移，常常引起更嚴重的結(jié)果甚至死亡。為探討皮膚惡性腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的可能原因，減少復(fù)發(fā)，筆者對2014 年1 月至2018 年12 月間昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院皮膚科收治的皮膚惡性腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的30 例病例的臨床資料進行回顧性分析，探討復(fù)發(fā)可能的原因并提出相應(yīng)的應(yīng)對措施。

1 資料與方法

1.1 病例資料來源

30 例病例均來源于2014 年1 月至2018 年12月期間昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院皮膚科患者。根據(jù)病史及手術(shù)史，術(shù)后皮損原位復(fù)發(fā)，病理檢查確診皮膚惡性腫瘤的病例進行納入。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病史及手術(shù)切除術(shù)后原位復(fù)發(fā)者；（2）借閱原有皮損及此次手術(shù)的病理片確診為原發(fā)惡性腫瘤復(fù)發(fā)，組織病理診斷標(biāo)準(zhǔn)參見文獻[4]；（3）本研究中主要包括以下幾種皮膚惡性腫瘤：基底細胞癌（basal cell carcinoma，BCC）、鱗狀細胞癌（squamous cell carcinoma，SCC）、Bowen 病、皮膚惡性黑素瘤（cutaneous malignant melanoma，CMM）和其他病例數(shù)較少病種如乳房外Paget 病、皮脂腺癌、Merkel 細胞癌及隆突性皮膚纖維肉瘤（dermatofi-brosarcomaprotuberan，DFSP）。

1.2 研究方法

查閱病例的初發(fā)及復(fù)發(fā)皮損的病理報告并請資深病理專家重新閱片，調(diào)取臨床資料明確臨床診斷，同時回顧手術(shù)記錄，對所有病例的患者年齡、性別、病程、臨床初診、發(fā)病部位、基礎(chǔ)皮膚病、伴發(fā)淋巴結(jié)腫大情況及預(yù)后進行回顧分析、總結(jié)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

使用Excel 建立數(shù)據(jù)庫后運用SPSS18.0 對資料進行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 性別及年齡

男性16 例，占全部病例的53.33%；女性14例，占全部病例的46.67%；男女比例1.14：1。最小年齡23 歲，最大年齡84 歲，患者以老年人居多，平均年齡62.30 歲。

2.2 病程

復(fù)發(fā)時間最短1 個月（CMM），最長120 個月（BCC）。

2.3 臨床初診

復(fù)發(fā)后初診發(fā)生誤診15 例，占全部病例的50.00%。誤診病例中SCC5 例（誤診為皮膚感染、皮膚慢性潰瘍）；BCC 4 例（誤診為色素痣、脂溢性角化）；DFSP 2 例（誤診為皮膚潰瘍、瘢痕疙瘩）、皮脂腺癌2 例（誤診為皮脂腺囊腫、角化棘皮瘤）、CMM1 例（誤診為神經(jīng)纖維瘤）、Bowen 病1 例（誤診為日光性角化）。

2.4 病種組成

SCC 最多為10 例，占全部病例的33.33%；其次為BCC5 例，占全部病例的16.67%；Bowen 病4例，占全部病例的13.33%；CMM 4 例，占全部病例的13.33%；DFSP2 例，占全部病例的6.67%；乳房外Paget 病2 例，占全部病例的6.67%；皮脂腺癌2 例，占全部病例的6.67%；Merkel 細胞癌1例，占全部病例的3.30%，見表1。

表1 復(fù)發(fā)惡性皮膚腫瘤病種占比Tab.1 The composition ratio of recurrent malignant skin tumors

2.5 發(fā)病部位

面部12 例，占全部病例的40.00%（BCC4 例、SCC3 例、Bowen 病2 例、皮脂腺癌2 例、CMM1例）；軀干及四肢7 例，占全部病例的23.33%（DFSP2 例、Bowen 病及SCC 各2 例、Merkel 細胞癌1 例）；外陰7 例，占全部例的23.33% （SCC3例、乳房外Paget2 例、BCC1 例、CMM1 例）；手足4 例，占全部病例的13.34%（CMM2 例、SCC2例），見表2。其中頭面部復(fù)發(fā)部位最多為鼻唇及鼻唇溝7 例，占全部例的58.33%；眼眶2 例，占全部例的16.67%；耳部2 例，占全部例的16.67%；其它部位1 例，占全部例的8.33%。外陰最易復(fù)發(fā)的為近陰道部位4 例，占全部例的57.14%；近尿道部位2 例，占全部例的28.57%；其它部位1 例，占全部例的14.29%，見圖1。

表2 復(fù)發(fā)惡性皮膚腫瘤部位分布情況（頻次）Tab.2 The distribution of recurrent malignant skin tumors （frequency）

圖1 頭面、外陰復(fù)發(fā)惡性皮膚腫瘤部位分布及占比Fig.1 Distribution and composition ratio of recurrent malignant skin tumors on the head,face and vulva

2.6 基礎(chǔ)皮膚病

復(fù)發(fā)病例中有基礎(chǔ)皮膚病的病例均為SCC 病例，基礎(chǔ)皮膚病包括：皮膚慢性潰瘍2 例，外陰硬化萎縮性苔蘚、砷角化病、尖銳濕疣及尋常型銀屑病各1 例。皮膚惡性腫瘤均發(fā)生在基礎(chǔ)病皮損上。

2.7 伴發(fā)淋巴結(jié)腫大

復(fù)發(fā)病例中伴發(fā)淋巴結(jié)腫大的9 例，占全部病例的30.00%。4 例SCC 有近衛(wèi)淋巴結(jié)腫大；4例CMM 均有近衛(wèi)淋巴結(jié)腫大，其中2 例還伴遠隔淋巴結(jié)腫大；1 例乳房外Paget 病有同側(cè)腹股溝淋巴結(jié)腫大。

2.8 復(fù)發(fā)次數(shù)

1 例SCC、2 例DFSP、1 例皮脂腺癌及1 例BCC 復(fù)發(fā)3 次；2 例SCC 及1 例DFSP 復(fù)發(fā)2 次；其余病例復(fù)發(fā)次數(shù)為1。復(fù)發(fā)腫瘤生長方式以浸潤性生長為主。

2.9 預(yù)后

4 例CMM 病例中2 例CMM 治療無效死亡（病程7 個月至12 個月），其余2 例均出現(xiàn)全身淺表淋巴結(jié)腫大，1 例行靶向治療，另1 例行化療，淋巴結(jié)縮小均不明顯。其余復(fù)發(fā)2 次及以上的病例手術(shù)擴大切除+術(shù)中冰凍切片證實切緣及基底無腫瘤細胞殘留后，行淺層X 線或離子束照射至今未見復(fù)發(fā)；復(fù)發(fā)1 次的病例手術(shù)擴切+冰凍切片（部分患者同時行淺層X 線或離子束照射）至今未見復(fù)發(fā)。除死亡病例外，其余患者均在隨訪中。

3 討論

本研究提示皮膚惡性腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)病例以老年男性居多；復(fù)發(fā)部位多分布于解剖結(jié)構(gòu)特殊及皮膚粘膜交界處，其中位于頭面部的最多，提示需關(guān)注患者性別及年齡段差異，對于特殊部位的手術(shù)應(yīng)該更加謹慎同時加強術(shù)后隨訪。術(shù)后易復(fù)發(fā)的皮膚惡性腫瘤為SCC、BCC、Bowen 病及CMM，但相關(guān)研究也指出隆突性皮膚纖維肉瘤術(shù)后也易復(fù)發(fā)[5]，臨床工作中需重點關(guān)注。術(shù)后復(fù)發(fā)再次就診發(fā)生誤診的病例占比為50.00%，高于初發(fā)病例，與鄒曉芳等[6]人的研究結(jié)果相同，誤診最常見的是SCC 和BCC，對于既往有腫瘤手術(shù)史的患者，再次出現(xiàn)皮損就診時需仔細追問病史，不能忽略術(shù)后復(fù)發(fā)的可能。侵襲性最強、惡性程度最高的是CMM，CMM 復(fù)發(fā)時常已發(fā)生淋巴結(jié)甚至內(nèi)臟轉(zhuǎn)移，生存時間短、死亡率高，給患者生命健康帶來了巨大威脅，非CMM 復(fù)發(fā)后雖然經(jīng)過再次手術(shù)及放化療等綜合治療，仍能取得較好療效，但給患者造成了巨大的心理及經(jīng)濟負擔(dān)，故探討皮膚惡性腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)可能原因及降低術(shù)后復(fù)發(fā)的策略就顯得尤為重要。

手術(shù)的不徹底是導(dǎo)致惡性腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素，造成手術(shù)不徹底的原因可能為：（1）對皮膚惡性腫瘤認識不足，因其大部分生長緩慢、癥狀不明顯而被誤診為良性病變，造成手術(shù)方案選擇不當(dāng)；（2）對手術(shù)切除范圍界定不足，多數(shù)皮膚惡性腫瘤呈浸潤性生長，與周圍組織界限不清，僅憑表面皮損范圍不能準(zhǔn)確判斷其皮下范圍和深度，此外腫瘤基底浸潤深淺不一，易致切緣及基底殘留腫瘤細胞；（3）皮膚惡性腫瘤多發(fā)生于頭面部及外陰等解剖結(jié)構(gòu)特殊處，頭面部解剖位置特殊，重要器官密集，可切除的范圍相對有限，部分手術(shù)很難獲得理想的安全界線，易造成腫瘤細胞殘留，外陰處褶皺較多，易忽視皺褶處皮損導(dǎo)致復(fù)發(fā)；（4）腫瘤巨大，無法一次切凈；（5）術(shù)中沾有腫瘤細胞的刀片、縫線等醫(yī)療器具未經(jīng)更換，造成腫瘤細胞接種；（6）此外盡管手術(shù)已達到安全界限，仍有10%～30%頭面SCC 出現(xiàn)復(fù)發(fā)[7]，可能與切緣組織在細胞發(fā)生形態(tài)學(xué)改變前已發(fā)生了分子生物學(xué)改變，如P53 基因突變；也可能因腫瘤分化程度較低，相關(guān)研究表明低分化腫瘤術(shù)后易復(fù)發(fā)[8]，因低分化腫瘤細胞表面粘附因子表達異常，腫瘤細胞容易脫落，導(dǎo)致復(fù)發(fā)[9]。此外除手術(shù)不徹底，相關(guān)研究[10]也表明手術(shù)切口愈合不良與腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)，復(fù)發(fā)原因可能與愈合周期延長，延遲愈合區(qū)域上皮組織處于反復(fù)不完全上皮化狀態(tài)有關(guān)[11]；同時愈合周期延長形成不穩(wěn)定瘢痕也可能會導(dǎo)致局部組織惡變形成瘢痕癌[12]，從而繼發(fā)鱗狀細胞癌、基底細胞癌等皮膚惡性腫瘤[13]。

降低術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防措施：（1）完善術(shù)前檢查。皮膚惡性腫瘤以病理診斷最可靠[14]，對不典型或疑似病例術(shù)前均需病檢，但CMM 不建議術(shù)前病檢以免引起腫瘤細胞擴散，可行術(shù)中快速冰凍，條件允許也可行快速生物學(xué)檢查[15]。超聲檢查經(jīng)濟、便捷，可顯示皮膚腫瘤的大小、浸潤深度，對皮膚惡性腫瘤診斷有較高的敏感性及特異性，還可評估患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，有利于術(shù)前對腫瘤有一個立體判斷[16]，可作為術(shù)前常規(guī)檢查；MRI、CT 檢查能進一步明確腫瘤浸潤深度及對周圍組織侵犯情況，可作為超聲檢查的有力補充。對于CMM 等惡性程度較高的還可完善PET-CT；（2）選擇適當(dāng)切除范圍。皮膚惡性腫瘤根據(jù)不同生長方式及病理類型切緣安全邊界是不同的，如BCC 擴大3～5 mm，SCC 擴大5～10 mm，CMM 擴大5～20 mm，復(fù)發(fā)病例擴切范圍更大；（3）遵守“無瘤原則”和“無瘤操作”。局部浸潤麻醉時進針點應(yīng)距腫瘤5～20 mm，對于CMM 邊界不清的需距腫瘤30 mm，切除腫瘤后需更換手術(shù)刀片、手套等污染器具避免自身接種；切除后以氟尿嘧啶液反復(fù)沖洗創(chuàng)面，必要時還可在基底注射干擾素預(yù)防復(fù)發(fā)；（4）Mohs顯微手術(shù)。對于強侵襲性、易復(fù)發(fā)、重要部位（頭面、外陰等）及直徑超過20 mm 的高危病例首選Mohs 顯微手術(shù)，其可了解手術(shù)切凈情況，最大限度保留正常組織、具有較好的美容效果及低復(fù)發(fā)率，但須注意Mohs 顯微手術(shù)并不是控制復(fù)發(fā)的保證，研究表明有10%～30%切緣陰性的病例出現(xiàn)復(fù)發(fā)[5]；（5）無法一次切凈，切緣或基底有腫瘤殘留及復(fù)發(fā)的病例，可選擇再次手術(shù)或和聯(lián)合放、化療。放療以前多用X 線，但其殺死腫瘤細胞的同時正常組織也會受到損傷，引起放射性皮炎、皮膚壞死，目前重離子束是國際上最先進、有效的放射治療方法[17]，其治療增益比最高，適形照射劑量分布最好，可完美替代X 線。但須注意因CMM 細胞放療照射后生存曲線的肩段較寬，照射后修復(fù)能力強，對常規(guī)放療敏感性低，這類患者可完善基因檢測后試用靶向或免疫治療[18]，研究表明其可提高患者的客觀緩解率，延長總生存期[19]。（6）加強患者術(shù)后切口護理，促進切口愈合，避免形成慢性創(chuàng)口及不穩(wěn)定瘢痕。（7）定期隨訪。隨訪時間不少于3 a，第1 年1～2 月隨訪，之后每3～6月隨訪。惡性程度高的皮膚惡性腫瘤隨訪頻率和周期應(yīng)該適當(dāng)增加。

隨著皮膚惡性腫瘤復(fù)發(fā)次數(shù)的增多，腫瘤誤診率增高、惡性傾向增加[20]、侵襲性增強、轉(zhuǎn)移概率增大，術(shù)者必須了解造成術(shù)后復(fù)發(fā)的可能原因及降低復(fù)發(fā)的手術(shù)策略，提高首次手術(shù)切凈率，降低術(shù)后復(fù)。