左西孟旦治療慢性心力衰竭患者的效果

初英虹，邢艷秋，張霞(通信作者)，李雪輝，陳煥芹，王志浩，宋一平，張珍，凌明英

1 山東大學齊魯醫院老年醫學科·山東省心血管疾病蛋白質組學重點實驗室 (山東濟南 250012)；2 日照市中心醫院心內科 (山東日照 276800)

心血管疾病是在全球范圍內導致人類死亡的最普遍原因。其中，心力衰竭患者的病死率、發病率和醫療費用最高。老年慢性心力衰竭患者的癥狀多不典型，需監測心力衰竭血清生物標記物的濃度，及早診斷，并進行危險分層，以指導治療。氨基末端腦利鈉肽前體(N-terminal brain natriuretic peptide precursor，NT-proBNP)被認為是當前確診心力衰竭最常用的指標[1]。左西孟旦的正性肌力作用和外周血管舒張作用，可增加心輸出量，降低外周壓力。關于左西孟旦臨床應用的研究目前多集中于觀察癥狀緩解或NT-proBNP水平改變。本研究旨在探討左西孟旦治療慢性心力衰竭患者的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年1—12月于山東大學齊魯醫院心內科住院的80例患者，3例在臨床研究中退出或失訪，最終共納入77例，其中男38例，女39例。隨機分為試驗組(40例)和對照組(37例)。兩組性別、年齡、疾病分類、心功能分級等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。納入標準：紐約心臟病協會(New York Heart Association，NYHA)心功能分級Ⅲ～Ⅳ級；左室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)≤0.40；簽署知情同意書。排除標準：急性左心力衰竭或急性心肌梗死的患者；伴有嚴重的肝、腎功能損害的患者；惡性心律失常的患者；對試驗藥物過敏或有禁忌證的患者；近3個月內曾參加其他臨床研究的患者。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

所有慢性心力衰竭患者均給予常規治療，包括阿司匹林、血管擴張劑、利尿劑、洋地黃制劑、β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、醛固酮受體拮抗劑等。

試驗組在上述治療基礎上加用左西孟旦(山東齊魯制藥公司，國藥準字H20100043，12.5 mg/支)，治療初始負荷劑量為12 μg/kg，靜脈注射時間>10 min，之后以0.1 μg/(kg·min)的速度持續靜脈滴注或使用微量泵泵入24 h，僅使用1次。

1.3 臨床評價

(1)治療72 h后，比較兩組臨床總有效率。療效判定：顯效，患者癥狀消失或基本消失，心功能改善≥2級；有效，患者癥狀減輕，心功能改善1級；無效，癥狀無改善，心功能無變化或惡化；臨床總有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。(2)檢測兩組治療前24 h以及治療72 h后的空腹血清NT-proBNP、肽素(Copeptin)水平；采用雙抗體一步夾心法酶聯免疫吸附試驗測定Copeptin水平，由上海研輝生物科技有限公司提供試劑盒；采用全自動酶聯免疫吸附分析系統測定NT-proBNP水平，由美國Biosite公司提供Triage Meter Plus儀。(3)在治療期間密切觀察患者的生命體征、心電圖、血常規[白細胞(white blood cell，WBC)、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、血小板(platelet，PLT)]、尿常規、肝功能[谷丙轉氨酶(alanine transaminase，ALT)、谷草轉氨酶(aspartate transaminase，AST)]、腎功能[尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、肌酐(creatinine，Cr)]、電解質[鉀(K+)、 鈉(Na+)]等指標變化情況。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

對照組顯效11例，有效14例，無效15例，臨床總有效率為62.5%；試驗組顯效19例，有效14例，無效4例，臨床總有效率為89.2%。試驗組臨床總有效率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

2.2 兩組治療前后血清Copeptin水平比較

治療前，兩組Copeptin的水平比較，差異無統計學意義(t=1.037,P>0.05)。兩組治療后血清Copeptin的水平較同組治療前明顯降低(對照組t=5.044，P<0.001；試驗組t=3.950，P<0.001)。試驗組Copeptin水平較對照組的降幅更大(t=3.403,P<0.001)，見表2。

表2 兩組患者血清Copeptin水平比較

2.3 兩組治療前后血清NT-proBNP水平比較

治療前，兩組NT-proBNP水平比較，差異無統計學意義(t=0.422,P>0.05)。兩組治療72 h后NT-proBNP水平較治療前均明顯降低(對照組t=5.643，P<0.001；試驗組t=5.794，P<0.001)，且試驗組降低幅度明顯大于對照組(t=3.684,P<0.001)，見表3。

表3 兩組血清NT-proBNP水平比較

2.4 安全性

對照組出現1例低血壓，1例竇性心動過速，不良反應發生率為5%；試驗組出現1例室顫，1例低血壓，1例視物模糊，不良反應發生率為8.1%。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。經過停藥或對癥處理后癥狀均得到緩解。兩組血常規、尿常規、肝功能、腎功能、電解質等指標比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組試驗后檢測指標比較

3 討論

隨著人們生活水平的提高，人均壽命延長，心血管疾病患者生存期隨之延長，導致心力衰竭患病率逐年增高，預計到2030年心力衰竭的患病率將會升高46%[2]。雖然心力衰竭患者的治療水平日益提高，但病死率仍然很高。因此，及時準確的診斷是提高心力衰竭患者治療效果和生命質量的前提和基礎。NT-proBNP檢測被推薦用于心力衰竭的篩查、診斷及病情評估[3]。本研究結果顯示，兩組治療72 h后NT-proBNP水平較治療前均明顯降低，證實NT-proBNP能夠真實反映心力衰竭的病情變化。然而，試驗組Copeptin水平較對照組的降幅更大，提示Copeptin水平變化反映心力衰竭的病情變化可能較NT-proBNP更敏感。究其原因，這可能與NT-proBNP水平還受患者的年齡、體質量指數、心臟大小及室壁張力等因素制約。因此，Copeptin可能是一個新的心力衰竭生物學標志物。

神經內分泌細胞因子系統的過度激活是心力衰竭發生、發展的機制之一。Copeptin是精氨酸加壓素(Arginine Vasopressin，AVP)原C末端的一部分，與AVP呈顯著正相關。研究顯示，AVP能刺激成纖維化細胞引起心肌纖維化，Copeptin水平較穩定，可以代替AVP[4]。因此，Copeptin可用于評價心力衰竭患者的病情嚴重程度。Copeptin的持續過度表達可能參與了慢性心力衰竭的發生和進展[5]。既往研究結果顯示，Copeptin水平與慢性心力衰竭的嚴重程度明顯相關。本研究結果顯示，Copeptin水平在治療后顯著降低，說明Copeptin可用于評估心臟功能的改善情況。

經強心、利尿、擴血管等常規治療往往無法降低慢性心力衰竭的病死率。左西孟旦作為一種新型的鈣離子增敏劑，可顯著緩解心力衰竭患者的癥狀[6]。本研究結果顯示，試驗組臨床有效率明顯高于對照組，試驗組Copeptin和NT-proBNP水平均明顯降低，說明左西孟旦在老年慢性心力衰竭的治療中起到重要作用。我們考慮與以下作用機制有關：(1)擴張肺血管及冠狀血管，增加血管平滑肌的三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)敏感性，減少鈣離子內流，增加細胞內鈣離子，擴張血管，改善冠脈的血流，降低血管外周阻力，從而改善患者臨床癥狀；(2)提高心肌肌鈣蛋白C(cardiac troponin C, cTn C)的氨基末端與鈣離子的結合，增加心肌收縮力和心輸出量；(3)降低多種炎性因子水平，起到抗炎、抗氧化及抗細胞凋亡的作用。

綜上所述，左西孟旦可明顯降低慢性心力衰竭患者的血清Copeptin和NT-proBNP水平，緩解患者的癥狀和體征。由于本研究的樣本量小，觀察時間較短，尚不能說明Copeptin和NT-proBNP對慢性心力衰竭患者遠期的預后價值，因此，今后將通過多中心樣本研究進一步證實。