25例非酒精性脂肪胰臨床特點

沈嘉昕， 王承黨

非酒精性脂肪肝(nonalcohol fatty liver disease，NAFLD)在臨床上很常見并被廣泛重視，被認為是肝硬化和原發性肝癌的重要病因。目前對非酒精性脂肪胰(nonalcoholic fatty pancreatic disease，NAFPD)卻知之不多，國內外尚無統一的定義及術語，也被稱為胰腺脂肪浸潤(pancreatic fat infiltration)、胰腺脂肪沉積(pancreatic fat deposition)、胰腺脂肪變性(pancreatic steatosis)、胰腺脂肪化(pancreas fattening)、胰腺脂肪替代(pancreatic fat replacement)、胰腺脂肪瘤性假性肥大(pancreas lipoma pseudo hypertrophy)等。NAFPD常無臨床癥狀、或者僅有非特異性癥狀，易被臨床醫生忽略，臨床診斷率較低。NAFPD是否成為胰腺內分泌功能不全(如胰島素分泌減少導致的糖尿病)、原發性胰腺癌的重要病因，目前尚不明確。本研究回顧性分析筆者醫院近年來診斷的NAFPD患者的臨床特點，并系統復習文獻資料，為臨床診治提供參考。

1 對象與方法

1.1對象 收集2010年1月-2019年11月在筆者醫院住院的NAFPD患者的臨床資料，診斷標準：(1)CT和(或)MRI提示胰腺脂肪化，如CT顯示胰腺組織呈均勻或不均勻的低密度影，CT值降低(-70～-90 HU)；MRI常規序列T1WI及T2WI脂肪抑制圖像上可無明確異常信號改變、或比周圍正常胰腺信號稍低，在化學位移成像時，T1WI反相位比同相位信號呈中度到明顯減低，并與周圍胰腺組織對比呈中度到明顯低信號[1]；(2)無飲酒史和嗜好；(3)無急性胰腺炎和慢性胰腺炎病史，無胰腺手術、外傷病史。排除標準：(1)NAFPD疑診患者；(2)近3月內曾服用影響體質量和代謝的藥物，如減肥藥、瀉藥等；(3)臨床資料缺失者。本研究經筆者醫院倫理委員會批準。因目前尚不明確調脂藥對NAFPD的影響，故本研究未排除使用調脂藥患者。

1.2方法 回顧性分析患者的一般資料、實驗室生化指標、影像學資料。

1.2.1一般資料 包括姓名、性別、年齡、身高、體質量、飲酒史、病史等，并計算體質量指數(body mass index,BMI)=體質量(kg)/身高(m2)。

1.2.2實驗室生化指標 包括空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、總膽固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglycerides,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)及低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)等。

1.2.3影像學資料 胰腺CT或MRI診斷由影像科兩名副主任醫師分別閱片，重點觀察胰腺的大小形態、脂肪浸潤的范圍及程度等情況，意見不統一時由一名主任醫師參與共同會診，統一診斷。

2 結 果

2.1一般資料 納入符合標準的NAFPD患者25例，男性15例，女性10例，男性:女性為1.5∶1，年齡(59.8±16.2)歲(33～86歲)。

25例中，11例有消化系統癥狀，包括腹脹(11/25，44.0%)、體質量減輕(6/25，24.0%)、腹痛(4/25，16.0%)、腹瀉(3/25，12.0%)、腹鳴(1/25，4.0%)、噯氣(1/25，4.0%)。

體質量超重14例(56.0%，其中8例符合肥胖診斷標準)；代謝綜合征12例(48.0%)；糖尿病10例(40.0%)；腫瘤8例(32.0%，其中肝癌3例、鼻咽癌2例、結腸癌1例、腎癌1例、嗜鉻細胞瘤1例)；高血壓病9例(36.0%)；脂肪肝6例(24%)。8例腫瘤患者中，4例(50%)體質量超重、3例(37.5%)有代謝綜合征；未發現胰腺惡性腫瘤患者(表1)。

表1 25例NAFPD患者的一般資料

2.2實驗室檢查 25例中，空腹血糖升高10例(40.0%)，其中8例(32.0%)確診為糖尿病，2例表現為單純的空腹血糖升高。HDL-C降低10例(40.0%)；TG升高7例(28.0%)；TC升高5例(20.0%)；LDL-C升高7例(28.0%，表2)。

表2 25例NAFPD患者的實驗室檢查結果

2.3影像學檢查 25例中，CT檢查者19例，MRI檢查6例。CT顯示胰腺組織呈均勻或不均勻的低密度影，胰腺實質整體的密度與腎臟的密度相同、低于脾密度，脂肪化可呈“羽毛狀”廣泛分布于胰腺內，或點、片狀局限于胰頭、頸、體尾部，胰腺形態萎縮，表現為腺體體積縮小、胰腺邊緣呈凹凸不平樣改變，胰腺也可大小正常；MRI顯示反相位信號減低，脂肪化胰腺組織信號比正常胰腺組織明顯降低。其中胰腺彌漫性脂肪化14例(56.0%)(圖1A,B)，可表現為“羽毛狀”外觀(圖1C)；局灶性脂肪化11例(44.0%)，其中胰頭脂肪化5例(圖1D,E)，體尾部2例，頭頸體部1例，尾部3例，即局灶性改變主要發生在胰頭(共5例，4例單純胰頭脂肪化，1例胰頭伴頸體部脂肪化)，其次發生在胰尾(3例)。此外，胰腺萎縮18例(72.0%)(圖1D)，胰腺大小正常7例(28.0%)(圖1E)。胰管擴張1例(圖1C，箭頭)。胰腺鈣化1例(胰頭區長T1短T2信號，考慮鈣化灶)。所有患者均未發現胰腺腫瘤。

2.4治療和隨訪 25例中，僅1例進行規律的胰酶替代治療[米曲菌胰酶片(商品名：慷彼申，含脂肪酶7 400 FIP、淀粉酶7 000 FIP、蛋白酶420 FIP)，一天3次，一次1片；胰酶腸溶膠囊(商品名：得每通，含脂肪酶10 000FIP、淀粉酶8 000FIP、蛋白酶600FIP)，一天3次，一次2片]。目前癥狀基本緩解，體質量穩定，一般狀況良好，日常生活和工作未受影響，仍在隨訪中。24例均未針對本病進行規律的胰酶替代治療，失訪4例，這20例中部分存在消化不良癥狀，未引起患者或主管醫生重視。

3 討 論

目前國內外對NAFPD的病因、發病機制、臨床表現、診斷方法和防治研究均不明確，該病常無臨床癥狀或癥狀不典型，臨床診斷率較低，常被臨床醫生忽略，導致這些患者不能及時獲得正確的診治。本研究發現：NAFPD的臨床癥狀不明顯，且無特異性，部分患者出現腹脹、腹瀉的發生率并不高，這些患者多數是在深入檢查(CT或MRI)時被發現，常伴發其他嚴重疾病，如代謝綜合征、糖尿病、腫瘤(惡性腫瘤或內分泌腫瘤)、高血壓病等。NAFPD可呈現胰腺彌漫性脂肪化(約占56.0%)，“羽毛狀”外觀，也可為胰腺局灶性脂肪化(約占44.0%)，多位于胰頭部；部分患者(72.0%)出現胰腺萎縮。僅1例可見胰頭鈣化灶，未發現并發胰腺腫瘤病例。

1933年，Ogilive在尸檢中發現肥胖與非肥胖個體胰腺脂肪含量存在明顯差別，并首次提出了NAFPD的概念[2]。NAFPD通常指胰腺實質外分泌腺體的脂肪浸潤，即大量脂肪細胞替代胰腺的實質外分泌細胞。本研究發現，NAFPD患者合并代謝綜合征、糖尿病、高血壓病、高血脂者明顯偏多。同時，NAFPD患者合并腫瘤比例也較高，提示該病可能具有一定的臨床意義，需引起重視。目前臨床上對NAFPD的診斷主要依靠CT和MRI等影像學檢查。本研究發現，NAFPD患者CT或MRI表現可見胰腺彌漫或局灶性脂肪浸潤，以彌漫浸潤為主(14例，56.0%)。在局灶性改變的患者中，主要以胰頭脂肪化居多。此外，大部分患者出現胰腺萎縮(18例，72.0%)。上述結論均與靳二虎等的研究結果一致[3]。因此，影像科醫師需充分認識NAFPD的影像學特點，避免漏診。

近年來研究發現，代謝綜合征不僅是心腦血管病的重要危險因素，同時也與大腸癌、乳腺癌、胰腺癌等癌癥的發生和發展密切相關[4]，而在本研究中，合并代謝綜合征者12例(48.0%)。Wu等也指出，NAFPD與代謝綜合征有關[5]。高血糖、肥胖、高血壓病等作為代謝綜合征的重要組成部分，與NAFPD有無關聯目前并不明確。與肝臟的功能不同，胰腺本身并不是直接參與脂肪代謝的重要器官，為何會引起胰腺脂肪浸潤及脂肪浸潤的遠期后果，目前仍不明確。

有研究指出，NAFPD與高血糖的相關性、胰腺脂肪沉積可能成為糖尿病前期的干預指征之一[6-7]。本研究同樣亦發現，NAFPD患者出現糖尿病者比例較高(8例，32.0%)，且實驗室生化檢查以空腹血糖升高者居多。此外，動物實驗也同樣得出上述結論。Lee等在對缺乏瘦素受體基因的野生型Zucker糖尿病肥胖(Zucke diabetes fat， ZDF)大鼠的研究中發現，與非糖尿病大鼠相比，ZDF大鼠在第10周齡時胰腺脂肪含量明顯升高，且在高糖血癥出現之前胰島及整個胰腺的TG含量就均已升高，TG沉積后出現葡萄糖刺激的胰島素分泌障礙(glucose-stimulated insulin secretion disorder, GSIS)，藥物降低胰腺β細胞的TG含量，可使GSIS恢復[8]。因此，從對嚙齒類動物的研究結果同樣發現NAFPD與糖尿病有關，且可能是糖尿病發生的前兆。NAFPD易伴發高血糖的機制可能與胰腺脂肪浸潤減弱胰腺β細胞和胰島素對脂肪的調節作用有關。胰腺脂肪含量與血糖調節受損的嚴重程度相關，且通過干預糖尿病患者的生活方式，減少胰腺TG水平，可改善胰島β細胞功能。因此，筆者推測，盡早發現NAFPD，并通過嚴格控制高糖、高脂飲食及能量的攝入，或許可減少患糖尿病的風險。

此外，本研究還發現，NAFPD患者BMI普遍高于正常，即超重14例(56.0%，其中肥胖8例)，說明NAFPD與超重或肥胖有關，這與文獻報道的動物實驗結果一致[9-11]。因此，超重或肥胖者應適當運動，控制體質量，避免NAFPD的發生或延緩其進展。

既往研究發現，NAFPD可能是胰導管腺癌的早期階段[12]，并可能與胰腺癌的發生、淋巴結轉移和患者5年生存率降低有關[13]，其機制可能與脂肪化的胰腺分泌可促進腫瘤細胞增殖、轉移和血管增生的細胞因子有關。在本研究中，NAFPD患者中伴腫瘤者明顯偏多，占32.0%，提示二者可能存在一定的相關性。筆者發現腫瘤發生的部位并不是在胰腺，而是在結腸、鼻咽、肝臟、腎臟等部位，說明NAFPD可能通過全身作用改變患者內環境，導致腫瘤的發生、發展。1/4患者血脂升高，高血脂水平可誘發胰腺、肝臟等代謝器官的脂肪沉積，進而破壞胰島β細胞功能，導致胰島素抵抗的發生，同時也可促進促炎因子的分泌，引起胰腺、肝臟等器官的慢性炎癥，這可能是腫瘤發生的重要病理生理學基礎[14-15]。但由于本研究屬于回顧性研究，無法確定NAFPD與腫瘤發生的先后及因果關系，也可能NAFPD是腫瘤患者全身狀態改變的表現之一，有待進一步探索。

血脂升高在非酒精性脂肪肝病中也很常見。有研究表明，長期(>2年)應用他汀類藥物可改善非酒精性脂肪肝病患者脂肪化程度[16-17]；此外，Dongiovanni等報道，他汀類藥物對脂肪肝人群具有保護作用[18]。2016年歐洲非酒精性脂肪肝病診療指南指出，他汀類藥物可用于降低非酒精性脂肪肝病患者LDL-C水平，并預防心血管事件發生，但并不能促進或改善肝臟疾病[19]。那么，調脂藥是否對NAFPD有同樣的影響，目前仍無相關研究證實。

Li等在大鼠單純NAFPD的研究中發現，其胰腺外分泌功能顯著降低，提示NAFPD可導致胰腺外分泌功能不全[20]。目前臨床上胰酶替代治療是糾正胰腺外分泌功能不全的主要手段，可補償缺乏的胰酶以緩解癥狀，改善營養狀況。胰腺外分泌功能不全主要臨床表現是脂肪瀉，當脂肪酶的分泌量僅為正常水平的5%～10%時，脂類物質隨糞便排出過多所致，常表現為糞便松散、多脂、可伴惡臭[21]。但本研究中NAFPD患者的臨床表現主要以腹脹居多，腹瀉的發生率并不高(僅3例，約占12.0%)。筆者認為，出現此結果的可能原因為：(1)患者胰腺的外分泌功能一般要減少超過90%才能產生嚴重的脂肪瀉,而這一癥狀的出現也取決于食物的組成、食糜的大小、胰外疾病和合并用藥等因素；(2)患者自身對腹瀉癥狀不夠重視，詢問癥狀過程中容易被忽略，或是處于對該病認識不足，平素未觀察并記錄糞便形狀，容易忽略帶油脂的糞便。這些癥狀在胰酶治療后明顯改善，提示NAFPD患者存在胰腺外分泌功能受損。