消癥化積方灌腸聯合雙歧桿菌對結直腸癌患者術后腸道微生態及黏膜免疫功能的影響

林武，邱志澤，陳建光，鄭立，唐釗

珠海市中西醫結合醫院普外科，廣東 珠海 519000

結直腸癌是臨床常見的消化道惡性腫瘤，手術切除是其主要治療方式，但仍然存在手術創傷、術中失血、手術應激反應等現象，容易造成缺氧和黏膜缺血，破壞黏膜通透性和腸道菌群的穩定，還能引起腸道細菌移位，提高感染相關并發癥的發生風險，影響治療效果[1]。雙歧桿菌屬于微生態制劑，作用于胃腸道，能夠對微生態的平衡進行重建，保護腸道微環境，減少菌群移位與內毒素血癥的發生，在臨床中廣泛應用，但長期使用雙歧桿菌容易產生依賴性，降低療效[2]。近年來，中藥治療在結直腸癌術后臨床治療中發揮了一定的成效，在提高患者免疫功能、維持腸道菌群動態平衡及保護大腸黏膜正常組織結構方面均具有重要意義[3]。將兩者聯合使用，標本兼治，完美契合傳統中醫學的思想。因此，本研究對218例結直腸癌患者的臨床資料進行回顧性研究，探討消癥化積方灌腸聯合雙歧桿菌治療對結直腸癌患者術后腸道微生態及黏膜免疫功能的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年6月至2019年3月珠海市中西醫結合醫院收治的結直腸癌患者。納入標準：①符合西醫診斷標準，即《實用結直腸癌外科學》[4]中的相關診斷標準，且經術前腹部計算機斷層掃描（CT）、腸鏡及病理檢查確診，具有手術指征；符合中醫診斷標準，即《臨床中醫腫瘤學》[5]中的結直腸癌瘀毒內結型標準；②無慢性腹瀉與功能性胃腸病。排除標準：①合并其他惡性腫瘤，存在腫瘤廣泛轉移、浸潤而無法進行手術切除術；②合并急性腸梗阻、腸穿孔；③合并慢性腸炎、腸易激綜合征；④患者對本研究使用的藥物過敏。根據納入和排除標準，本研究共納入218例結直腸癌患者，按照治療方法的不同將其分為觀察組與對照組，每組109例。觀察組中，男65例，女44例；年齡44～72歲，平均（59.34±6.06）歲；手術方式：左半結腸癌根治術29例，右半結腸癌根治術21例，乙狀結腸癌根治術24例，Dixon術19例，Miles術16例；腫瘤位置：結腸75例，直腸34例；Dukes分期：A期48例，B期34例，C期27例。對照組中，男72例，女37例；年齡43～73歲，平均（57.29±6.01）歲；手術方式：左半結腸癌根治術24例，右半結腸癌根治術16例，乙狀結腸癌根治術27例，Dixon術27，Miles術15例；腫瘤位置：結腸69例，直腸40例；Dukes分期：A期40例，B期44例，C期25例。兩組患者的性別、年齡、手術方式、腫瘤位置、Dukes分期比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者術前均進行常規禁食、傳統腸道準備，術后進行圍手術期常規治療，并給予等氮量、等熱量的營養支持。對照組患者口服雙歧桿菌活菌膠囊，每次630 mg，每天3次，服用7天。觀察組在對照組的基礎上加用消癥化積方灌腸。消癥化積方的組成藥物：莪術20 g、昆布20 g、大黃20 g、薏苡仁20 g。消癥化積方的制備：根據組方進行取藥，除大黃以外的方藥加4倍量雙蒸水浸泡1 h，武火煮沸后，加入大黃文火煎煮30 min，過濾，濾渣再加4倍量雙蒸水煎煮30 min，繼續過濾。合并濾液，濃縮至濃度為每毫升藥液含生藥2 g，經0.45 μm和0.22 μm濾器過濾除菌，1 ml分裝，于4℃下保存備用。于患者排便后將消癥化積方灌腸，每天2次，每次1 ml，停留30 min，早晚各治療一次，共治療7天。

1.3 觀察指標

術后1周，觀察并比較兩組患者的臨床療效、中醫證候積分、腸道菌群數量、免疫功能、血清炎癥因子水平及術后感染相關并發癥的發生情況。①參照《中藥新藥臨床指導原則》[6]評估臨床療效，顯效：臨床癥狀、體征改善明顯；有效：臨床癥狀、體征有所改善；無效：臨床癥狀、體征無明顯變化或加重。②參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]由專人負責中醫證候積分情況，主要中醫證候為腹部疼痛、里急后重、黏液便、肛門灼熱、口苦、神疲乏力、面色萎黃。按照無、輕度、中度、重度分別計0、1、2、3分。③腸道菌群數量：治療前及治療7天后取自然排便0.5 g，加入生理鹽水連續稀釋至10-9，分別取0.5 ml稀釋液稀釋至10-1、10-3、10-5、10-7、10-9，接種培養基；選擇典型腸道菌群培養，即厭氧菌（乳酸桿菌、雙歧桿菌）和需氧菌（大腸桿菌、糞腸球菌）。厭氧菌采用抽氣換氣培養法培養2天，需氧菌于35℃孵箱中培養1天，計算每克糞便濕重中菌落形成單位對數值（lg CFU/g）。④免疫功能：所有患者均于治療前與治療1周抽取清晨空腹靜脈血5 ml離心分離出血清，采用購自貝克曼庫爾特公司CytoFLEX型流式細胞儀檢測CD4+、CD8+水平。⑤血清炎癥因子水平：采用免疫比濁法測定超敏C-反應蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，Hs-CRP）水平，采用酶聯免疫吸附法測定腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平。操作步驟均嚴格按照試劑盒說明書進行。⑤感染相關并發癥包括全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）、切口感染、腹腔感染、肺部感染和吻合口感染。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效的比較

觀察組患者的總有效率為84.4%（92/109），明顯高于對照組的56.9%（62/109），差異有統計學意義（χ2=19.906，P＜0.01）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 兩組患者中醫證候積分的比較

治療前，觀察組和對照組患者的中醫證候積分分別為（14.76±3.10）分、（14.65±1.98）分，兩組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，觀察組患者的中醫證候積分為（7.69±3.21）分，明顯低于對照組的（10.21±2.07）分，差異有統計學意義（t=6.888，P＜0.01）。

2.3 兩組患者腸道菌群數量的比較

治療前，兩組患者的乳酸桿菌、糞腸球菌、雙歧桿菌及大腸桿菌數量比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的乳酸桿菌、糞腸球菌、雙歧桿菌數量均較本組治療前降低，大腸桿菌數量均較本組治療前升高，差異均有統計學意義（P＜0.05）；治療后，觀察組患者的乳酸桿菌、糞腸球菌、雙歧桿菌數量均明顯高于對照組，大腸桿菌數量明顯低于對照組，差異均有統計學意義（t=13.189、5.028、12.302、6.153，P＜0.01）。（表2）

表2 兩組患者腸道菌群數量的比較（lg CFU/g，±s）

表2 兩組患者腸道菌群數量的比較（lg CFU/g，±s）

注：*與本組治療前比較，P＜0.05

腸道菌群乳酸桿菌糞腸球菌雙歧桿菌大腸桿菌治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后9.0 8±0.8 4 8.2 8±0.6 6*9.0 7±0.6 0 7.9 2±0.7 0*9.2 7±0.8 5 8.8 9±0.7 4*8.2 8±0.5 6 9.0 8±0.8 5*9.1 1±0.7 5 7.1 7±0.5 8*8.9 9±0.7 0 7.4 5±0.6 8*9.3 0±0.7 9 7.6 4±0.7 6*8.2 2±0.6 5 9.7 6±0.7 8*時間觀察組（n=1 0 9）對照組（n=1 0 9）

2.4 兩組患者免疫功能指標的比較

治療前，兩組患者的CD4+、CD8+水平和CD4+/CD8+比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的CD4+和CD4+/CD8+均較本組治療前升高，CD8+水平較本組治療前降低，差異均有統計學意義（P＜0.05）；治療后，觀察組患者的CD4+水平與CD4+/CD8+均明顯高于對照組，CD8+水平明顯低于對照組，差異均有統計學意義（t=6.028、4.818、14.614，P＜0.01）。（表3）

表3 兩組患者免疫功能指標的比較（±s）

表3 兩組患者免疫功能指標的比較（±s）

注：*與本組治療前比較，P＜0.05

指標C D 4+（%）C D 8+（%）C D 4+/C D 8+治療前治療后治療前治療后治療前治療后3 9.3 8±4.6 9 4 7.1 3±6.0 6*3 0.4 4±2.7 7 2 5.4 9±1.7 3*1.2 8±0.5 2 1.8 5±0.6 5*3 9.8 4±4.8 3 4 2.4 7±5.3 3*2 9.7 7±2.6 6 2 9.1 6±1.9 7*1.3 4±0.5 1 1.4 6±0.5 4*時間觀察組（n=1 0 9）對照組（n=1 0 9）

2.5 兩組患者血清炎癥因子水平的比較

治療前，兩組患者的Hs-CRP、TNF-α水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的Hs-CRP、TNF-α水平均較本組治療前升高，差異均有統計學意義（P＜0.05）；治療后，觀察組患者的Hs-CRP、TNF-α水平均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（t=15.098、8.458，P＜0.01）。（表4）

表4 兩組患者Hs-CRP、TNF-α水平的比較（±s）

表4 兩組患者Hs-CRP、TNF-α水平的比較（±s）

注：*與本組治療前比較，P＜0.05

指標H s-C R P（m g/L）T N F-α（p g/m l）治療前治療后治療前治療后4.1 2±0.8 1 7.1 6±1.2 9*3 0.7 7±6.7 5 3 8.2 6±7.2 8*4.1 9±0.8 7 9.8 5±1.3 4*3 1.1 9±5.2 7 4 7.1 5±9.2 1*時間觀察組（n=1 0 9）對照組（n=1 0 9）

2.6 兩組患者術后感染相關并發癥發生情況的比較

觀察組術后感染相關并發癥的總發生率為5.6%（6/109），明顯低于對照組的22.0%（24/109），差異有統計學意義（χ2=12.523，P＜0.01）。（表5）

表5 兩組患者的術后感染并發癥發生情況[n（%）]

3 討論

結直腸癌患者的術后常見并發癥包括切口感染、腸道感染、肺部感染等，由于腸道內微生態環境失衡造成致病菌大量繁殖，破壞腸道菌群的穩定性及腸道屏障，引起腸道細菌移位及內毒素產生，導致腸源性感染與內毒素血癥[3,7-8]。因此，臨床治療應以保障腸道菌群平衡，阻礙腸道炎癥反應，避免引起結直腸癌患者發生術后感染性并發癥為主。近年來，結直腸癌患者的術后治療常采用雙歧桿菌活菌膠囊，可有效糾正腸道菌群平衡紊亂，抑制致病菌繁殖，保護腸道的正常功能，但是，長期使用雙歧桿菌活菌膠囊會導致細菌的耐藥性增高，降低療效[9]。中醫學根據臨床癥狀將結直腸癌歸為“腹痛”“腸結”的范疇，腸道具有消化、吸收并轉輸水谷精微的功能，維持腸胃的正常功能要求人體正氣充足，手術創傷、失血等容易引起氣血瘀滯，正氣不足，故治療原則以理氣活血、通里攻下為主[10-11]。近年來，中藥灌腸是臨床安全性較高、操作簡便的治療方式，避免了口服給藥對胃腸道和肝臟的刺激，不良反應輕微，直接作用于腸道，可被腸道黏膜快速吸收，進而清除腸道內毒素，具有較高的利用度，且藥效持久[12-13]。消癥化積方的組方為莪術、昆布、大黃、薏苡仁，以祛污為宗旨，采用活血化瘀、軟堅散結、排毒祛污等方式治療[14]。消癥化積方中的莪術為君藥，發揮消癥化積、破血散瘀等作用；大黃具有涼血解毒、瀉下攻積、清熱瀉火等功效，主要治療積滯腹痛，與莪術配合可發揮破血散瘀、消癥化積的作用；昆布具有消痰軟堅、利水退腫的功效，薏苡仁具有滲水透濕、健脾止瀉的功效，與昆布配合發揮活血化瘀、行氣通絡、軟堅散結的作用[15]。雙歧桿菌活菌膠囊聯合消癥化積方灌腸可實現優勢互補，標本兼顧。本研究結果表示，與對照組比較，觀察組患者的總有效率較高，中醫證候積分較低，說明消癥化積方灌腸聯合雙歧桿菌活菌膠囊對結直腸癌患者的術后療效顯著，可有效降低中醫證候積分。現代藥理學研究表示，消癥化積方中的莪術屬于揮發油制劑，大黃含有蒽醌衍生物，可有效抑制大腸腫瘤新生血管生成，破壞腫瘤細胞，使患者的特異性免疫功能增強，起到抗腫瘤的作用，還可發揮抗菌作用，促進腸道菌群的平衡，恢復胃腸黏膜屏障功能及腸道功能[16]。昆布、莪術、薏苡仁提取物均有增強機體免疫功能的作用，且能夠加速腫瘤細胞凋亡，修護大腸黏膜正常組織，維護腸黏膜完整性，使腸道通透性降低，進一步減少腸道細菌及內毒素移位的發生，降低感染相關并發癥的發生風險[17]。有研究發現，雙歧桿菌可促進炎癥因子分泌，激發吞噬細胞活性，增強機體抗感染能力，抑制炎癥反應的發生[18]。另有研究發現，乳桿菌產生的游離脂肪酸、有機酸、細菌素可有效減少感染并發癥的發生，并且可控制部分消化道癥狀，降低不良反應的發生率，提高機體耐受性[19]。本研究結果表示，治療后，與對照組比較，觀察組患者的乳酸桿菌、糞腸球菌、雙歧桿菌數量均升高，大腸桿菌數量降低；CD4+水平與 CD4+/CD8+較高，CD8+水平較低，Hs-CRP、TNF-α水平較低，感染相關并發癥的總發生率較低，提示消癥化積方灌腸聯合雙歧桿菌活菌膠囊有助于改善結直腸癌患者術后的腸道微生態和免疫功能，減少炎癥與感染并發癥的發生。

綜上所述，消癥化積方灌腸聯合雙歧桿菌有利于改善結直腸癌患者術后的腸道微生態及黏膜免疫功能，維持腸道菌群穩定，降低術后炎癥反應和感染相關并發癥的發生率。