細胞角質蛋白19片段抗原21-1、鱗狀細胞癌抗原和糖類抗原153聯合檢測對宮頸癌的診斷價值△

阿衣西布衛·庫爾班，戰英杰，王景，董志紅

新疆醫科大學附屬腫瘤醫院體檢與健康管理科，烏魯木齊 830011

宮頸癌是一種嚴重威脅女性健康的惡性腫瘤，在女性惡性腫瘤中其發病率僅次于乳腺癌，為女性第二大惡性腫瘤、生殖系統第一大惡性腫瘤[1]。目前宮頸癌的發病率仍逐年上升，發病趨于年輕化，是婦科疾病中致死率較高的一種[2-3]。因此，早期診斷對宮頸癌的治療及預后具有極大的幫助，而腫瘤標志物具有重現性好、易于檢測等特點，在腫瘤的篩查和診斷中具有重要作用。血清鱗狀細胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCCA）作為一種特異性較好的宮頸癌標志物，已廣泛應用于宮頸癌的診斷中[4]。但單項血清SCCA檢測診斷宮頸癌的靈敏度較低，不利于宮頸癌的檢出[5]。研究表明，血清細胞角質蛋白19片段抗原21-1（cytokeratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）提示機體惡變，糖類抗原153（carbohydrate antigen 153，CA153）多用于卵巢癌預后的判斷[6]。劉馨和白艷香[7]的研究顯示，SCCA在卵巢癌早期診斷中的特異度較低，而在宮頸癌患者中有較高的陽性率。有研究指出，多項腫瘤標志物聯合檢測可以提高宮頸癌的診斷效能[8]。本研究探討血清CYFRA21-1、SCCA和CA153聯合檢測對宮頸癌的診斷價值，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2017年6月至2018年6月于新疆醫科大學附屬腫瘤醫院就診的60例宮頸癌患者，作為宮頸癌組。納入標準：①符合《宮頸癌及癌前病變規范化診療指南（試行）》[9]中宮頸癌的診斷標準，并經病理學檢查確診；②未服用激素類藥物；③未接受過手術、放療或化療；④年齡為20～65歲；⑤入院前作息飲食規律，未吸煙、飲酒或使用非法藥物。排除標準：①合并嚴重肝腎功能障礙；②妊娠或哺乳期女性；③合并其他子宮疾病；④合并嚴重感染性疾病。60例患者中，病理類型：鱗狀細胞癌52例，腺癌7例，腺鱗癌1例；臨床分期：Ⅰ期47例，Ⅱ期13例；腫瘤直徑：＜4 cm 39例，≥4 cm 21例。另選擇同期90例健康體檢者作為對照組。兩組研究對象的年齡、孕次、產次、絕經情況比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審批通過，所有研究對象及家屬均對本研究知情并簽署知情同意書。

表1 兩組研究對象的基線特征

1.2 檢測方法

抽取兩組研究對象的靜脈血2～3 ml，2 h內常規離心，保留血清并低溫保存待檢。采用微粒子發光法檢測血清CYFRA21-1、SCCA、CA153水平，儀器為雅培i2000SR型全自動免疫分析儀，參照試劑使用說明進行操作。

1.3 觀察指標

記錄并比較宮頸癌組和對照組的血清CYFRA21-1、SCCA和CA153水平，分析CYFRA21-1、SCCA和CA153單獨及聯合檢測對宮頸癌的診斷價值。聯合診斷時CYFRA21-1、SCCA或CA153任意一項指標陽性即判斷為陽性。靈敏度=真陽性例數/（真陽性+假陰性）例數×100%，特異度=真陰性例數/（真陰性+假陽性）例數×100%，陽性預測值=真陽性例數/（真陽性+假陽性）例數×100%，陰性預測值=真陰性例數/（真陰性+假陰性）例數×100%，準確度=（真陽性+真陰性）例數/總例數×100%。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件對數據進行統計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評價診斷效能，計算曲線下面積（area under the curve，AUC），并應用約登指數尋找最佳截斷點，采用DeLong法比較不同AUC的差異。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血清CYFRA21-1、SCCA和CA153水平的比較

宮頸癌組患者的血清CYFRA21-1、SCCA和CA153水平均明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。（表2）

表2 兩組研究對象血清CYFRA21-1、SCCA和CA153水平的比較（±s）

表2 兩組研究對象血清CYFRA21-1、SCCA和CA153水平的比較（±s）

組別宮頸癌組（n=6 0）對照組（n=9 0）t值P值C Y F R A 2 1-1（p g/m l）4.7 7±1.8 6 3.3 4±0.8 7 6.3 3 5 0.0 0 0 S C C A（n g/L）1.5 4±0.8 7 0.9 8±0.4 6 5.1 3 0 0.0 0 0 C A 1 5 3（μ g/L）9.7 8±3.9 8 6.7 9±2.5 4 5.6 1 9 0.0 0 0

2.2 血清CYFRA21-1、SCCA、CA153單獨及聯合檢測診斷宮頸癌的ROC曲線

ROC曲線分析結果顯示，血清CYFRA21-1、SCCA和CA153均對宮頸癌具有較高的診斷效能，其 AUC 分別為 0.829（95% CI：0.758～0.885）、0.744（95% CI：0.666～0.811）和 0.803（95% CI：0.734～0.866），兩兩比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。血清CYFRA21-1、SCCA和CA153聯合診斷宮頸癌的AUC為0.929（95% CI：0.875～0.964），明顯高于血清CYFRA21-1、SCCA、CA153單獨診斷的結果，差異均有統計學意義（Z=3.035、3.953、3.917，P＜0.01）。約登指數提示血清CYFRA21-1、SCCA和CA153單獨診斷宮頸癌的最佳截斷點分別為4.21 pg/ml、1.59 ng/L和8.81 μg/L。（圖1）

圖1 血清CYFRA21-1、SCCA、CA153單獨及聯合檢測診斷宮頸癌的ROC曲線

2.3 血清CYFRA21-1、SCCA、CA153單獨及聯合檢測對宮頸癌的診斷效能

血清CYFRA21-1、SCCA和CA153聯合檢測診斷宮頸癌的準確度、靈敏度、特異度、陽性預測值和陰性預測值分別為88.00%、81.67%、92.22%、87.50%和88.30%，其靈敏度高于CYFRA21-1、SCCA和CA153單獨診斷的結果，準確度和陰性預測值均高于SCCA、CA153單獨診斷的結果，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表3）

表3 血清CYFRA21-1、SCCA、CA153單獨及聯合檢測對宮頸癌的診斷效能（%）

3 討論

宮頸癌是在全球女性中僅次于乳腺癌和結直腸癌的第3個常見的惡性腫瘤，是最常見的女性生殖道惡性腫瘤。據統計，全世界每年新發宮頸癌病例近50萬，約20萬女性死于宮頸癌，中國每年新發病例達13萬多，且年輕患者的比例逐漸上升[2-3]。人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染是宮頸癌的主要危險因素，HPV感染的女性宮頸癌發病風險是無HPV感染女性的217倍[10]。由于早期宮頸癌患者無明顯臨床癥狀，且發病比較緩慢，一旦發現往往錯過最佳的診療時機，給患者的生命健康帶來嚴重的不良影響。因此，早期診斷對于宮頸癌的早治療和預后改善極其重要[11]。腫瘤標志物在正常人的體內含量極低，但在腫瘤患者體內的含量卻較高，因其檢測操作簡便，易于被患者接受，可對宮頸癌患者進行早期診斷[12]。但單個腫瘤標志物診斷宮頸癌的靈敏度常常較低。本研究通過血清CYFRA21-1、SCCA和CA153聯合檢測對宮頸癌進行診斷，分析其診斷效能。

腫瘤標志物主要指特征性存在于惡性腫瘤或由惡性腫瘤細胞異常產生的物質，能夠反映腫瘤的發生和發展[13]。SCCA是特異度較高的鱗狀細胞癌標志物，臨床上常用于鱗狀細胞起源的惡性腫瘤的診斷，由于宮頸癌最多見的病理類型為鱗狀細胞癌，故臨床上常用SCCA作為宮頸癌的診斷標志物[14]。研究表明，SCCA還與宮頸癌的分期密切相關[15]。CA153在細胞黏附及細胞與細胞、細胞與基質間的相互作用中具有重要意義，能夠促進惡性腫瘤細胞與正常細胞分離，抑制T淋巴細胞和淋巴因子殺傷腫瘤細胞，促進腫瘤的發展與轉移[16]。CA153屬于廣譜的糖類抗原腫瘤標志物，在多種腫瘤中均有表達，目前主要用于乳腺癌的診斷和治療，但在宮頸癌、卵巢癌、原發性肝癌、結腸癌、肺癌、胰腺癌等多種腫瘤中也常常升高[17]。CYFRA21-1是角蛋白家族成員，分布于正常組織表層，機體出現惡性病變時，蛋白酶激活，加速細胞降解，促使大量角蛋白片段進入血液，上調CYFRA21-1的表達[18]。雖然血清 CYFRA21-1、SCCA和CA153檢測能夠在一定程度上診斷宮頸癌，但其靈敏度較低，并不能對宮頸癌做出較準確的診斷。

本研究比較了宮頸癌組和對照組的血清CYFRA21-1、SCCA和CA153水平，結果顯示，宮頸癌組患者的血清CYFRA21-1、SCCA和CA153水平均明顯高于對照組（P＜0.01），表明宮頸癌患者的血清CYFRA21-1、SCCA和CA153水平均升高。因此，可以應用血清CYFRA21-1、SCCA和CA153水平對宮頸癌進行早期診斷。ROC曲線分析結果顯示，血清CYFRA21-1、SCCA和CA153均對宮頸癌具有較高的診斷效能，利用約登指數計算的最佳截斷點進行評估，血清CYFRA21-1、SCCA和CA153聯合診斷宮頸癌的AUC高于各項指標單獨診斷的結果，聯合診斷的靈敏度高于各項指標單獨診斷的結果，表明血清CYFRA21-1、SCCA和CA153聯合檢測能夠提高診斷宮頸癌的靈敏度，有助于宮頸癌的準確診斷。Li等[19]的研究亦指出，血清CYFRA21-1、SCCA和CA153聯合診斷宮頸癌具有較高的靈敏度，可用于宮頸癌的診斷和預后評價，與本研究結果相似。有研究證實，多數腫瘤標志物在正常人體內亦存在，雖然在質和量上存在明顯差異，卻又存在交叉、界限模糊[20]。因此，單個腫瘤標志物診斷時靈敏度常常較低，致使宮頸癌的診斷準確度較低。此外，在檢測過程中不可避免地會出現一定的誤差以及各項因素的干擾，導致診斷的準確度下降，靈敏度較低[21]。但當血清CYFRA21-1、SCCA和CA153聯合檢測時，相互間具有協同作用，某一指標出現誤差時可以由其他的指標彌補，從而增加了宮頸癌診斷的準確度，提高了靈敏度。因此，血清CYFRA21-1、SCCA和CA153聯合診斷宮頸癌的效能高于各項指標單獨檢測。有研究表明，多種腫瘤標志物聯合診斷宮頸癌的準確度與靈敏度更高[22-23]，與本研究結果一致。

綜上所述，血清CYFRA21-1、SCCA和CA153聯合診斷宮頸癌具有較高的靈敏度，可作為宮頸癌診斷的有效指標。