肺癌腦膜轉移合并血性腦脊液1例及文獻復習

田盼盼，梅風君

河北醫科大學第四醫院神經內科，石家莊 053000

腦膜轉移是指腫瘤細胞沿腦膜（包括硬腦膜、軟腦膜和蛛網膜）彌漫性、多灶性浸潤轉移，腦脊液中發現腫瘤細胞為診斷金標準。腦膜轉移患者腦脊液多為無色透明，現有肺癌腦膜轉移合并血性腦脊液患者1例，經全身治療聯合鞘內注射治療后，臨床癥狀明顯改善，腦脊液指標明顯好轉，現報道如下。

1 臨床資料

患者女，71歲，主因頭痛伴惡心嘔吐半月加重1周，于2019年6月25日入院。發病前無明確誘因，頭痛持續，伴惡心、嘔吐，非噴射性，嘔吐物為胃內容物。1周前頭痛加重，程度劇烈，嘔吐頻繁來院就診。發病以來，神志清楚，精神差，進食差。入院查體：生命體征平穩，全身淺表淋巴結未觸及腫大，皮膚黏膜無黃染，心肺腹查體未見異常。神經系統查體：神志淡漠，反應遲鈍，顱神經查體未見異常，運動系統、感覺系統及共濟查體未見異常。頸稍抵抗，雙側克氏征陰性。既往“高血壓”10年余，確診“肺腺癌”10月余，曾于他院化療8次，共基因檢測2次，現口服甲磺酸奧希替尼每日80 mg。輔助檢查：頭顱增強磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）示左顳葉異常信號影，未見明顯異常強化，雙側側腦室旁白質變性，雙側基底節區腔隙性腦梗死，右側大腦外側裂池腦膜局部強化灶，右側上頜竇黏膜增厚。結合入院檢查，初步診斷：①肺腺癌腦膜轉移；②腦梗死；③高血壓病1級，很高危；④電解質紊亂，低鉀低鈉低氯血癥。入院后繼續口服甲磺酸奧希替尼每日80 mg，并給予脫水降顱壓、營養支持、抑酸及對癥治療。于入院次日行腰椎穿刺術，過程順利，顱內壓正常，腦脊液色淡紅，腦脊液生化提示蛋白升高、葡萄糖降低；細胞學檢查示找到腫瘤細胞。完善頭顱電子計算機斷層掃描（computed tomography，CT）檢查，未見腦室、腦池內高密度，暫除外蛛網膜下腔出血。分別于2019年7月10日、2019年7月17日、2019年7月24日、2019年8月2日、2019年8月14日、2019年9月4日、2019年9月18日、2019年10月11日給予甲氨蝶呤10 mg+地塞米松磷酸鈉注射液5 mg鞘內注射，并同時送檢腦脊液進行常規、生化及脫落細胞學檢查，各次腦脊液紅細胞、蛋白及糖的變化趨勢顯示，紅細胞計數波動幅度較大，蛋白總體呈穩定趨勢，葡萄糖總體呈上升趨勢（表1）；期間于2019年8月2日再次行血、腦脊液基因檢測示表皮生長因子（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因第21號外顯子L858R突變，遂更換靶向藥物為鹽酸埃可替尼片每日3次，每次0.125 g。患者頭痛、嘔吐、反應遲鈍好轉。

表1 9次腦脊液中紅細胞、蛋白及葡萄糖情況

2 討論

腦膜轉移是惡性腫瘤遠處轉移的一種，分期晚，預后差。未經治療的患者總生存期6～8周，接受鞘內注射化療后可延長至3～9個月[1]。研究表明，腦膜轉移是由于腫瘤細胞來源的補體C3激活脈絡叢上皮的C3a受體，破壞血腦屏障，使血漿成分（如雙調節蛋白和其他有絲分裂原）進入腦脊液，促進腫瘤生長[2]。主要臨床表現為腦、顱神經和（或）脊神經功能受損，多為非特異性癥狀，原發腫瘤常為腺癌，以肺癌、胃癌為主[3]。頭顱MRI典型影像學表現或腦脊液發現腫瘤細胞是診斷必備條件。目前治療包括原發腫瘤的治療、局部放療、鞘內注射治療及全身支持治療，而鞘內注射治療仍是緩解神經系統臨床癥狀的重要方式[4]。

腦膜轉移者腦脊液可見腫瘤細胞，外觀多清亮透明，血性腦脊液的病例報道罕見。本例患者初診時腰穿即為血性腦脊液（已除外穿刺傷），頭顱CT未見蛛網膜下腔出血征象，MRI示腦膜轉移，且后續鞘內注射治療有效，考慮血性腦脊液為病變侵及腦膜引起血腦屏障破壞、血管通透性增加致紅細胞漏出。由于血腦屏障內皮間緊密連接的獨特結構，口服及靜脈給藥藥物進入蛛網膜下腔受限，治療效果差。遂積極予該患者鞘內注射化療，并再次行基因檢測。據報道P-糖蛋白和乳腺癌耐藥蛋白是位于腦毛細血管內皮細胞的外排蛋白成分，此兩種結構易與藥物結合使其外排，不能進入蛛網膜下腔，導致中樞神經系統轉移后使用化療藥物、靶向藥物效果差[5]。新型EGFR酪氨酸激酶抑制劑AZD3759的化學設計為非外排蛋白的底物，更易進入蛛網膜下腔，對伴有EGFR基因突變的非小細胞肺癌的軟腦膜轉移更有效[6-7]，這是腦膜轉移靶向治療的突破點。此外，有研究表明，全腦放療聯合鞘內注射治療可提高伴有預后不良因素的腦膜轉移患者的生活質量、總生存率[8]。本例患者治療后腦脊液生化改變如表1所示，結合臨床及操作分析，第4次紅細胞計數改變為穿刺傷可能性大，而第9次蛋白改變為標本送檢不及時所致，但腦脊液生化總體呈好轉趨勢。患者口服靶向藥物聯合鞘內注射治療使腦脊液紅細胞計數減少，未達細胞學轉陰，臨床癥狀好轉。

腦膜轉移作為惡性腫瘤的晚期事件，患者生存期短，預后極差，鞘內注射治療可改善患者的生活質量，甚至延長生存期。本例腦膜轉移患者合并血性腦脊液少見，行基因檢測后口服靶向藥物聯合鞘內注射治療，從臨床癥狀到腦脊液輔助檢查均好轉，具體細胞水平改變機制仍待進一步研究。