食管癌并發白蛋白結合型紫杉醇相關間質性肺炎1例及文獻復習△

譚思怡，吳浦嫄，孟凡巖，王孔成，閆婧，任偉

南京大學醫學院附屬鼓樓醫院腫瘤中心/南京大學臨床腫瘤研究所，南京 210008

白蛋白結合型紫杉醇是紫杉醇的新一代劑型，因不含聚氧乙烯醚蓖麻油而不易引起超敏反應，已廣泛應用于多種惡性實體腫瘤的化療方案，常見不良反應包括骨髓抑制、脫發、惡心嘔吐、疲勞和周圍神經病變等，而關于肺毒性不良反應的相關報道較罕見[1]。目前，研究表明，白蛋白結合型紫杉醇聯合順鉑方案是食管鱗狀細胞癌新輔助治療或晚期一線治療的一種高效且患者耐受性良好的可選治療方案[1-3]。既往文獻曾進行過3例肺癌患者因白蛋白結合型紫杉醇治療后并發藥物相關性間質性肺炎的報道，且大劑量激素治療有效[4]，但查閱國內外相關文獻尚未見食管癌患者因白蛋白結合型紫杉醇治療后并發藥物相關間質性肺炎的報道。本研究就1例食管癌并發白蛋白結合型紫杉醇相關間質性肺炎患者的臨床特點、治療效果進行分析，結合相關文獻，總結其診療要點，以指導臨床實踐。

1 病歷資料

患者男，66歲。2018年8月6日于當地的宿遷市人民醫院查胃鏡提示距門齒33～36 cm處可見結節樣腫塊。同期病理示食管鱗狀細胞癌。2018年8月13日于南京大學醫學院附屬鼓樓醫院行食管癌根治術，術后病理示ⅢB（pT3N1cM0）期食管鱗狀細胞癌。術后，2018年9月19日復查基線計算機斷層掃描（CT）未見明顯異常（圖1A）。于2018年9月21日至2018年11月7日接受白蛋白結合型紫杉醇+洛鉑三周方案進行術后輔助化療3個周期，過程順利。無特殊既往史，無肺部疾病史。個人史：有吸煙嗜好，20支/天，吸煙30年；無飲酒史；無粉塵接觸史。診斷經過：2018年11月9日查G試驗，檢測值為1104.5 pg/ml。2018年11月10日行CT復查發現雙肺彌漫性間質性改變（圖1B），暫停抗腫瘤治療。患者日常活動尚可，無發熱，持續活動后輕度胸悶，無氣喘。查體：雙肺呼吸音粗，無明顯干啰音、濕性啰音及爆裂音。予完善血常規、降鈣素原、痰培養，痰真菌培養，GM試驗，咽拭子流感病毒核酸檢測、咽拭子培養+藥敏、EB病毒DNA，巨細胞病毒DNA、結核抗體、痰抗酸桿菌、傳染病十項檢查均未見明顯異常，故排除細菌感染、真菌感染、病毒感染、結核感染、特異性感染。血氣分析未見明顯異常。肺功能+彌散功能檢查提示肺通氣功能和彌散功能均基本正常。呼吸科會診考慮間質性肺炎，與藥物有關。2018年11月14日復查G試驗，檢測值為212.5 pg/ml。2018年11月19日復查G試驗，檢測值為217.9 pg/ml。雖然G實驗檢測結果提示陽性，但經呼吸科醫師會診考慮為接受白蛋白結合型紫杉醇治療后測定，且患者暫無呼吸困難、咳嗽、咳痰、發熱等感染癥狀，考慮G實驗的檢測結果可能為假陽性。患者拒絕進行支氣管鏡肺泡灌洗和肺活檢等檢查。排除細菌、真菌、病毒和特異性感染，因尚未見任何洛鉑相關間質性肺炎的臨床報道，故臨床考慮為白蛋白結合型紫杉醇化療相關間質性肺炎，之后未再實施該方案化療及術后輔助放療。予激素治療（注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg靜脈注射維持7天，注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉20 mg靜脈注射維持7天，醋酸潑尼松20 mg口服維持7天，醋酸潑尼松15 mg口服維持7天，醋酸潑尼松10 mg口服維持7天，后逐步減量至2.5 mg，持續口服2周后停用），同步經驗性予鹽酸莫西沙星預防性抗細菌感染，復方磺胺甲惡唑預防性抗機會性感染，注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉治療1周后，復查胸部CT提示肺部間質性改變，與之前的診斷結果類似（圖1C），病情未進一步發展，患者活動后輕度胸悶癥狀亦完全消失，考慮治療有效。后續治療：因患者復查CT提示右側胸廓入口處轉移淋巴結較前新發，且正電子發射斷層成像（positron emission tomography，PET）-CT提示淋巴結轉移，考慮病情進展，改行不含白蛋白結合型紫杉醇的二線治療及姑息性放療。隨訪：定期復查胸部CT，提示患者間質性肺炎一直控制，未見進展（圖1D）。

圖1 66歲男性食管癌患者不同時間的胸部CT影像圖

2 討論

2.1 紫杉烷類相關間質性肺炎的臨床特點及診療

紫杉烷類相關間質性肺炎主要涉及的藥物包括紫杉醇、多西他賽、白蛋白結合型紫杉醇，主要涉及的病種包括乳腺癌、胃癌、肺癌等惡性腫瘤。紫杉烷誘導的間質性肺炎少見且難以預測。有研究發現，紫杉醇相關間質性肺炎的發生率為3%～12%[5]，其中，3級以上嚴重間質性肺炎的發生率為0.73%[8]，白蛋白結合型紫杉醇引起的間質性肺炎的發生率為1.5%～4.5%，多西他賽引起的間質性肺炎的發生率為4.6%[6]。目前，紫杉烷相關間質性肺炎的發生機制尚不清楚，可能與過敏反應和細胞介導的細胞毒性有關，即藥物可能通過細胞毒性作用直接損傷肺，也可能通過影響免疫系統間接損傷肺，兩種機制亦可共同作用，導致間質性肺炎。紫杉烷類藥物抗腫瘤的主要作用機制是通過抑制微管降解，誘導微管穩定聚合，使腫瘤細胞于有絲分裂前G2期被阻滯，導致不能分裂。微管穩定聚合導致巨噬細胞釋放腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白細胞介素-1（interleukin-1，IL-1），具有抗腫瘤的作用。然而，這些細胞因子可能對正常肺細胞具有細胞毒性作用，并且在愈合過程中可能發生纖維化。年齡、化療藥物劑量、化療藥物療程、是否聯合放療、是否與其他細胞毒性藥物聯用、是否合并肺部基礎疾病是藥物相關間質性肺炎的主要影響因素。紫杉烷類相關間質性肺炎的臨床特點：①白蛋白紫杉醇相關間質性肺炎的潛伏期長短不一，一般在接受白蛋白結合型紫杉醇治療后的數周至數月起病，主要臨床癥狀包括發熱、胸悶、呼吸困難、呼吸衰竭，重癥可導致死亡；②影像學檢查多表現為間質性肺炎的特點，主要表現為雙肺小葉間隔增生、胸膜增厚、廣泛毛玻璃影甚至肺實變；③病原學檢查結果為陰性，抗生素治療無效；④支氣管肺活檢病理表現為彌漫性肺泡間質性炎性細胞浸潤，肺泡損傷。紫杉烷類相關間質性肺炎的治療方法主要為經驗性激素治療：強的松的起始劑量為0.5～1 mg/kg，起效后逐漸減量。對類固醇激素治療有效的患者，1～2周內即可見呼吸困難明顯緩解，胸部CT顯示病灶明顯改善；對類固醇激素治療無效的患者，呼吸困難會進行性加重，1個月左右胸部CT顯示病灶呈進行性發展，最終患者會因腫瘤進展或呼吸衰竭導致死亡。因此，早發現、早治療對患者的預后較好[4-9]。

2.2 白蛋白結合型紫杉醇相關間質性肺炎的臨床特點及診療

白蛋白結合型紫杉醇是一種新型的、無溶劑型的蛋白結合型紫杉醇。與紫杉醇相比，白蛋白結合型紫杉醇具有多種優勢，可在腫瘤局部產生更高的紫杉醇濃度，且注射時間短，過敏反應的發生率極低[10-11]。白蛋白結合型紫杉醇的主要不良反應包括骨髓抑制、脫發、惡心、嘔吐、疲勞、周圍神經病變[1]，而間質性肺炎是其極為少見卻潛在致命，同時極易被忽視的不良反應。本研究中的食管癌患者術后接受白蛋白結合型紫杉醇聯合洛鉑化療后并發藥物相關間質性肺炎。Kashiwada等[12]進行的回顧性研究發現是否有肺部疾病（間質性肺炎）病史是白蛋白結合型紫杉醇相關間質性肺炎發生的危險因素，110例晚期肺癌患者進行了白蛋白結合型紫杉醇治療，其中9例（8.2%）患者并發間質性肺炎，而白蛋白結合型紫杉醇相關間質性肺炎在既往存在間質性肺炎的患者中的發生率為19.0%（8/42），而在既往無間質性肺炎患者中的發生率為1.5%（1/68）。本研究的患者雖然否認有間質性肺炎史，但因為長期抽煙，其化療前的基線CT提示其存在輕度的間質性肺纖維化的影像學征象，這也是其最終發生間質性肺炎的重要因素之一。相對于既往文獻報道的白蛋白結合型紫杉醇相關間質性肺炎、紫杉醇相關間質性肺炎，本研究報道的患者除了出現活動后輕度胸悶的癥狀外，尚未出現呼吸困難、干咳、畏寒、發熱等一系列臨床癥狀，考慮其原因一方面為患者進行了早期診斷，于癥狀出現前已在影像學上發現，另一方面由于患者的間質性肺炎改變主要位于雙上肺，對肺功能的實質影響不大，后期亦通過復查肺功能對此加以證實。本研究報道的患者對大劑量激素治療有效。目前，診斷白蛋白結合型紫杉醇引起的間質性肺炎無標準的治療方案。間質性肺疾病的發病原因包括系統性疾病、職業、生活環境、某些藥物、放射治療以及某些特定病原微生物等。因此，診斷藥物相關間質性肺炎必須排除感染、特發性等其他因素引起的間質性肺炎。支氣管肺泡灌洗和肺活檢可以排除其他病因。但本研究僅進行了CT的臨床診斷。本研究的患者是行白蛋白結合型紫杉醇聯合洛鉑三周方案化療3個周期后并發間質性肺炎的。洛鉑的主要不良反應為血小板減少、白細胞減少，未見洛鉑引起間質性肺炎的文獻報道[13]，因此，本研究的病例考慮為白蛋白結合型紫杉醇引起的藥物性間質性肺炎。

3 結論

綜上所述，間質性肺疾病是紫杉烷治療中嚴重且潛在致命的不良反應，因發生率低，臨床上極易誤診或忽略，因此，臨床醫師和患者均應提高對白蛋白結合型紫杉醇可能導致的肺部損傷的認識。既往無間質性肺炎的患者接受白蛋白結合型紫杉醇治療后，出現新的呼吸系統癥狀和發生新的肺部感染時，必須通過肺功能、胸片、胸部CT檢查進行監測，建議于診斷病因之前停止治療，排除細菌、真菌、病毒和特發性感染等其他因素引起的間質肺炎后，若診斷為白蛋白結合型紫杉醇相關間質性肺炎，可采用經驗性大劑量激素沖擊治療，并影像學動態監測患者肺部情況。