食源性黃酮類化合物調控自噬干預疾病的研究進展

徐 潔,王 君,譚欣同,李大鵬

(山東農業大學食品科學與工程學院,山東省高校食品加工技術與質量控制重點實驗室,山東泰安 271018)

食源性黃酮類化合物是一類具有C6-C3-C6結構主鏈及含氧雜環的復雜酚類次生代謝物[1],是水果、蔬菜、茶、葡萄酒以及巧克力等食品中最常見的活性成分。研究發現,黃酮類化合物在調節機體健康方面具有積極的作用,它既可以直接清除超氧陰離子、羥基自由基等氧化物質提高細胞活性[2-3],也能夠調控細胞內不同的信號通路促進細胞的存活、生長和增殖[4]。此外,黃酮類化合物還能降低環氧合酶2(cyclooxygenase-2,COX-2)、誘導型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)以及白細胞介素6(interleukin-6,IL-6)等促炎因子的表達,削弱炎癥反應進而緩解細胞損傷。近期研究發現,黃酮類化合物所表現出的抗氧化、抗炎等生物學活性與自噬關系密切[5-6]。

“自噬”最初是由比利時的諾貝爾獎獲得者Christian de Duve提出,用來描述細胞內溶酶體分解代謝產生營養物質的過程[6-7]。饑餓、氧化應激以及化學應激等都會誘導細胞自噬[8]。在哺乳動物細胞內,已知的自噬可分為以下3 種類型:巨自噬、微自噬和分子伴侶介導的自噬,其中巨自噬是主要類型,其形態學標志是雙層膜自噬囊泡的形成及其與溶酶體的融合。在癌癥中,自噬可能呈現雙刃劍行為,這主要取決于腫瘤發展階段,在腫瘤早期自噬誘導細胞死亡,但在已成熟的腫瘤模型中自噬促進細胞存活[9]。在神經退行性疾病中,自噬通過清除錯誤折疊蛋白質聚集體減緩疾病發展[10]。自噬也是維持心肌細胞大小以及整體心臟結構和功能的一種穩態機制,在衰竭心臟中通過上調自噬從而使心肌細胞免受血流動力學應激的影響[11]。由此可知,自噬在眾多疾病中發揮著重要的作用。因此,尋找具有調控自噬能力的化合物,對干預和治療相關疾病具有重要意義。

黃酮類化合物廣泛存在于人類膳食中并具有多種生物學功能。許多研究表明黃酮類化合物能通過自噬作用干預炎癥、癌癥、肝病、心血管疾病等的發生[12-14]。本文圍繞黃酮類化合物通過不同信號通路調節自噬干預疾病的發生進行了綜述。

1 自噬的發生及其分子機制

自噬最初是在酵母中發現的,在哺乳動物細胞中也發現酵母中的自噬相關蛋白或者這些蛋白的類似物[15-16]。自噬分為四個階段:成核、膜的伸長、與溶酶體融合、降解[17]。成核階段是細胞器產生的雙層膜結構在待降解物質周圍環繞形成隔離膜,該過程主要是Unc-51樣激酶1/2(Unc-51-like kinase 1/2,ULK1/2)復合物發揮作用,它由腺苷單磷酸激活蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase,AMPK)激活,受雷帕霉素的哺乳動物靶標復合物1(Mammalian target of rapamycin complex 1,mTORC1)的負調控。關于自噬體膜的來源眾說紛紜,有研究證明內質網膜、高爾基體膜、質膜等都參與了自噬體膜的形成[18-24],且可能與所要降解的靶向物質有關[7]。膜的伸長是隔離膜繼續延長,包裹細胞質,形成完整的雙層膜結構的過程,這期間主要由包含自噬相關基因6(Autophagy related gene 6,Atg6)、液泡蛋白分選相關蛋白34(vacuolar protein sorting-associated protein 34,Vps34)、自噬相關基因14L(Autophagy related gene 14L,Atg14L)及液泡蛋白分選相關蛋白15(vacuolar protein sorting-associated protein 15,Vps15)的III型磷脂酰肌醇3激酶復合物(Class III Phosphatidylinosittide 3-kinase,PI3KC3)在發揮作用。與溶酶體融合過程中,主要是自噬相關基因8(Autophagy related gene 8,Atg8)、自噬相關基因12(Autophagy related gene12,Atg12)組成的兩個泛素樣系統在發揮作用。Atg8的C末端被自噬相關基因4(Autophagy related gene 4,Atg4)家族的半胱氨酸切割露出甘氨酸殘基形成微管相關蛋白1輕鏈3I(microtubule-associated protein 1 light chain 3I,LC3I),它的甘氨酸殘基在E1樣蛋白酶自噬相關基因7(Autophagy related gene 7,Atg7)和E2樣蛋白酶自噬相關基因3(Autophagy related gene 3,Atg3)的作用下與溶酶體膜內磷脂酰乙醇胺結合形成微管相關蛋白1輕鏈3II(microtubule-associated protein 1 light chain 3II,LC3 II),使它們與膜緊密結合[25]。Atg12-Atg5-Atg16的定位決定了自噬相關基因8脂化的位點[25-27]。LC3是酵母中Atg8的同源蛋白,它的脂化促進了自噬體膜的擴張和閉合[27]。LC3 II定位在前自噬體中,會選擇性隔離降解靶標到自噬體。在降解的過程中,自噬相關基因9(Autophagy related gene 9,Atg9)循環系統發揮著重要作用。在自噬后期自噬相關基因9從自噬體膜結構中抽離形成新的Atg9囊泡,循環利用。自噬相關基因9從自噬體向外周位點的反向運輸過程中,自噬相關基因1復合物(Unc-51-like kinase 1,ULK1),Atg2-Atg18復合體以及磷脂酰肌醇3激酶(Phosphatidylinosittide 3-kinase,PI3K)復合物參與其中的調控[28]。自噬形成過程如圖1所示。

圖1 自噬的發生過程Fig.1 Process of autophagy

2 食源性黃酮類化合物調控自噬對不同疾病的干預

黃酮類化合物根據結構可以分為異黃酮、黃酮醇、二氫黃酮、黃酮、黃烷醇、花青素[29]。研究發現,不同的黃酮類化合物調節自噬作用的信號通路、作用機制及對不同疾病的干預存在差異。

2.1 癌癥

金雀異黃酮在MCF-7乳腺癌細胞中通過增加促凋亡蛋白B細胞淋巴瘤-2相關X蛋白/B細胞淋巴瘤-2蛋白(B-cell lymphoma-2 Associated X Protein/B-cell lymphoma-2 protein,BAX/Bcl-2)比例,降低錳超氧化物歧化酶(manganese superoxide dismutase,MnSOD)、銅鋅超氧化物歧化酶(copper-zinc superoxide dismutase,CuZn-SOD)和硫氧還蛋白氧化還原酶(thioredoxin reductase,TrxR)等抗氧化酶基因表達,上調自噬進而促進腫瘤細胞的凋亡,發揮顯著的抗增殖作用[30]。在原發性積液淋巴瘤細胞中,槲皮素通過抑制磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素的哺乳動物靶標(Phosphatidylinosittide 3-kinase/Protein kinaseB/mammalian target of Rapamycin,PI3K/AKT/mTOR)和信號轉導和轉錄激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)途徑誘導細胞的凋亡和自噬,在加入STAT3的抑制劑AG490和雷帕霉素哺乳動物靶標(mammalian target of Rapamycin,mTOR)的抑制劑NVP-BEZ235發現:AG490不僅抑制STAT3的表達,還降低了mTOR的靶標真核翻譯起始因子4E結合蛋白1(eukaryotic translation initiation factor4E-binding protein1,4E-BP1)的磷酸化水平,NVP-BEZ235處理后也降低了細胞中信號轉導和轉錄激活因子3的表達,說明PI3K/AKT/mTOR和STAT3間相互作用[31]。有研究表明信號STAT3參與自噬的調控[32],而且抑制STAT3的激活促進自噬的發生[33]。橘皮素在肝癌細胞(HepG2)中通過C-Jun N-末端蛋白激酶/B淋巴細胞瘤-2/自噬相關蛋白Beclin 1(C-Jun N-terminal protein kinase 1/B-cell lymphoma-2 protein/Autophagy-related protein Beclin 1,JNK/Bcl-2/Beclin1)途徑誘導自噬,進而抑制HepG2細胞的增殖和遷移[34]。橙皮苷在氧化偶氮甲烷誘導的結腸癌模型中顯著上調腫瘤抑制因子磷酸酶和張力蛋白同源物(phosphatase and tensin homologue,PTEN)的表達,靶向抑制調控有絲分裂的絲氨酸/蘇氨酸激酶激活的磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/糖原合酶激酶3β(phosphatidylinosittide 3-kinase/protein kinase B/glycogen synthase kinase-3β,PI3K/AKT/GSK-3β)和mTOR通路,進而上調自噬自噬誘導結腸癌細胞的凋亡[35]。在人結腸癌細胞系中,芹菜素通過抑制蛋白激酶B/雷帕霉素的哺乳動物靶標(Protein kinaseB/mammalian target of Rapamycin,AKT/mTOR)信號通路誘導自噬溶酶體系統降解參與Wnt信號傳遞過程的β-連環蛋白(β-catenin),進而發揮抗癌作用[36]。在積液淋巴瘤細胞系的BC3、BCBL1細胞中,芹菜素通過誘導自噬,降低活性氧(reactive oxygen species,ROS)的含量,促進細胞的凋亡[37]。在Hep38細胞中,芹菜素通過提高ROS含量誘導自噬進而促進細胞的凋亡,在用自噬抑制劑處理后ROS的含量沒有變化但細胞凋亡率上升[38]。這說明ROS不是影響細胞自噬和凋亡的必要條件,但當氧化還原失衡導致產生超過細胞去除能力的ROS的量時,ROS會和自噬相互作用來維持細胞穩態[39-44]。

在某些癌細胞中黃酮類物質通過與自噬抑制劑聯用發揮抗癌作用。在人胃癌細胞中,川陳皮素誘導細胞凋亡,產生保護性自噬,而在川陳皮素和自噬抑制劑氯喹聯合處理后可進一步促進人胃癌細胞的凋亡[45]。芹菜素在肝癌細胞中誘導凋亡,且通過抑制PI3K/AKT/mTOR信號通路誘導保護性自噬;在芹菜素和自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤(3-methyladenine,3-MA)共同處理后會進一步增加腫瘤細胞的凋亡率[46]。飛燕草素在MDA-MB-453和BT474人乳腺癌細胞中通過激活腺苷單磷酸激活蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase,AMPK)抑制mTOR進而誘導自噬,而抑制自噬后會增加飛燕草素誘導的細胞凋亡和抗增殖作用[47]。在人間皮瘤細胞中,表兒茶素沒食子酸酯(epigallocathechin-3-gallate,EGCG)誘導產生活性氧(ROS),損害線粒體膜電位進而促進細胞死亡,且發現EGCG能夠誘導細胞自噬。為了測定EGCG誘導的自噬和細胞死亡間的關系,在用自噬抑制劑氯喹(Chloroquine,CQ)處理后,發現EGCG誘導的細胞死亡增強[48],說明EGCG通過誘導自噬促進腫瘤細胞死亡。由此可知,黃酮類物質在某些癌細胞中誘導的自噬對細胞是有保護作用的,在與自噬抑制劑聯用后會促進癌細胞的凋亡,這說明黃酮類化合物與自噬抑制劑聯用也是治療癌癥的有效手段。

2.2 肝病

在非酒精性脂肪肝中,櫻桃花青素通過抑制雷帕霉素哺乳動物靶標(mammalian target of Rapamycin,mTOR)激活自噬,保護肝細胞免受氧化應激的影響,并清除油酸(Oleic acid,OA)誘導的脂質蓄積過程中的脂質[49]。在人肝星狀細胞中,矢車菊素-3-O-葡萄糖苷通過活化腺苷單磷酸激活蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase,AMPK)上調自噬抑制肝星狀細胞活化,改善慢性酒精性肝損傷[50]。在酒精處理的肝細胞中LC3Ⅱ和p62的含量均升高,且溶酶體膜蛋白LAMP1以及自噬體和溶酶體融合所必需的LAMP2和Rab2的表達量下降,細胞內的自噬受到抑制;在加入槲皮素后其通過抑制mTOR,促進其下游的轉錄因子EB(transcription factor EB,TFEB)核轉移進而提高自噬通量改善慢性酒精中毒癥狀[51]。此外,槲皮素還通過激活磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(Phosphatidylinosittide 3-kinase/Protein kinaseB,PI3K/AKT)途徑抑制自噬來降低肝損傷,并通過抑制轉化生長因子β1/Smads(transforming growth factor-β1/Smads,TGF-β1/Smads)途徑減輕由CCl4和膽管結扎誘導的C57小鼠肝纖維化[52]。研究發現TGF-β1/Smads和PI3K/AKT這兩條通路間的關系是串擾復雜的:p-Smad3負調控蛋白激酶B(Protein kinaseB,AKT)和磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinosittide 3-kinase,PI3K)的表達;AKT通過螯合胞質中的Smad3進而抑制Smad3介導的生長抑制和凋亡;AKT還通過磷酸化叉頭盒子O蛋白(forkhead box O,FOXO)阻斷轉化TGF-β1抑制細胞活性的作用;而TGF-β1可激活磷脂酰肌醇3激酶PI3K[53]。

2.3 心血管疾病

在氧糖剝離再灌注的人腦微血管內皮細胞中,表沒食子酸酯(epigallocatechin gallate,ECG)通過上調自噬,減少細胞凋亡,促進新生血管形成保護腦免受缺血/再灌注損傷[54]。在低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein,ox-LDL)處理的人臍靜脈內皮細胞中,ECG通過III類磷脂酰肌醇3激酶/Beclin-1和磷酸酶和張力蛋白同源物/I類磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B級聯信號(phosphatase and tensin homologue/class I PI3K/Protein kinaseB cascade signaling,PTEN/PI3K I/AKT)介導的自噬減少細胞損傷和凋亡[55]。在低密度脂蛋白誘導的動脈粥樣硬化模型中,木樨草素處理后增強了細胞內的自噬,減少了細胞內的脂質累積,降低了細胞的凋亡率;然而在用自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤(3-methyladenine,3-MA)處理后則呈現相反的效果,說明木樨草素通過上調自噬減少低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein,ox-LDL)刺激的泡沫細胞的形成[56]。葛根素通過腺苷單磷酸激活蛋白激酶/雷帕霉素哺乳動物靶標/Unc-51樣激酶1(adenosine monophosphate-activated protein kinase/mammalian target of Rapamycin/Unc-51-like kinase 1,AMPK-mTOR-ULK1)途徑抑制自噬的啟始,減輕了腦缺血/再灌注損傷[57]。橙皮苷主要通過激活磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素的哺乳動物靶標(Phosphatidylinosittide 3-kinase/Protein kinaseB/mammalian target of Rapamycin,PI3K/AKT/mTOR)途徑抑制過度自噬來減少心肌腦缺血/再灌注損傷[58]。在棕櫚酸刺激的牛主動脈內皮細胞中,表沒食子兒茶素沒食子酸酯(Epigallocatechin gallate,EGCG)通過鈣離子/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶β/腺苷單磷酸激活蛋白激酶(calcium ion/calmodulin-dependent protein kinase kinaseβ/adenosine monophosphate-activated protein kinase,Ca2+/CaMKKβ/AMPK)信號通路誘導自噬,進而降低細胞內的油脂積累;在用鈣調蛋白依賴性蛋白激酶β(calmodulin-dependent protein kinase kinaseβ,CaMKKβ)抑制劑STO-609處理后并沒有改變p-mTOR/mTOR的含量,說明雷帕霉素哺乳動物靶標(mammalian target of Rapamycin,mTOR)在牛主動脈內皮細胞(Bovine aortic endothelial cells,BAEC)中不參與EGCG誘導的自噬[59]。

研究發現柚皮苷能夠穿過血腦屏障。在腦缺血再灌注細胞模型中,柚皮苷減少了3-硝基酪氨酸的形成,降低了線粒體中微管相關蛋白1輕鏈3II(microtubule-associated protein 1 light chain 3II,LC3II)與微管相關蛋白1輕鏈3I(microtubule-associated protein 1 light chain 3 I,LC3I)的比例,并抑制了Parkin蛋白向線粒體的轉運,減弱了細胞內的過度自噬,進而減少梗塞面積以及細胞凋亡率來預防腦缺血再灌注損傷[60]。

在脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)誘導的心肌損傷模型中,芹菜素改善了心臟損傷,并且降低了炎性細胞因子。研究證明芹菜素的抗炎作用與其調控的自噬有關,它通過調控轉錄調節因子轉錄因子EB(transcriptional regulator transcription factor EB,TFEB)和下游靶基因,增加液泡蛋白分選相關蛋白11(vacuolar protein sorting-associated protein 11,Vps11)和微管相關蛋白1A/1B輕鏈3B(Map1lc3),進而上調自噬通量,發揮抗炎作用[61]。

2.4 其他疾病

β-淀粉樣蛋白(beta-amyloid,Aβ)是阿爾茲海默癥的主要致病因子,它會誘導Neuro-2A腦神經瘤細胞的自噬進而抑制葡萄糖攝取,在加入橙皮素和橙皮苷后自噬受到抑制,進而增加了葡萄糖攝取,這表明橙皮素或橙皮苷可能是預防阿爾茨海默癥的潛在藥物[62]。在阿爾茲海默癥的大鼠模型中,高劑量的金雀異黃酮通過自噬降解致病性聚集體Aβ,改善阿爾茲海默癥的癥狀[63]。在亨廷頓氏病細胞模型中,金雀異黃酮也通過自噬降解突變的亨廷頓聚集體,從而增強細胞活力[64]。此外,在低密度脂蛋白(Low-density lipoprotein,ox-LDL)處理的人臍靜脈內皮細胞中,金雀異黃素通過去乙?；?/肝激酶B1/腺苷單磷酸激活的蛋白激酶(sirtuin 1/liver kinase B1/adenosine monophosphate-activated protein kinase,SIRT1/LKB1/AMPK)途徑誘導自噬,降低衰老相關蛋白P16和P21的表達水平,減緩機體的衰老[65]。在HepG2細胞中,兒茶素可以有效減少人肝癌HepG2細胞中AFP的分泌并同時誘導α-胎兒蛋白聚集物(α-fetal protein,AFP)聚集,同時兒茶素誘導的自噬降解α-胎兒蛋白聚集物(α-fetal protein,AFP)保護細胞免受損傷[66]。由此可以推測黃酮類物質可以通過上調自噬,降解細胞內的致病聚集物,進而干預疾病。

椎間盤退變(intervertebral disc degeneration,IDD)是腰痛的主要原因,目前對IDD有效的藥物很少。研究表明,在髓核細胞中,柚皮苷通過腺苷單磷酸激活蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase,AMPK)信號途徑促進自噬標志物LC3II/LC3I和Beclin-1的表達,并減少氧化應激誘導的凋亡。此外,體內研究也表明,柚皮苷可能通過調控自噬,進而改善穿刺誘導的大鼠模型中的椎間盤退變,保護髓核細胞免于凋亡[67]。

在慢性粒白血病K562細胞(K562 cells of chronic myelogenous leukemia,K562 cells of CML)中,結果表明葛根素以劑量依賴的方式抑制K562細胞的活力,增加細胞的凋亡和自噬。然而在使用自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤(3-methyladenine,3-MA)抑制自噬后,發現其誘導凋亡的作用也被抑制,這說明葛根素通過自噬作用促進K562細胞的凋亡[68]。

目前人口老齡化嚴重,患有代謝性骨疾病的人數也在增加。用于治療骨質疏松癥的唑來膦酸鹽具有抑制破骨細胞的骨吸收能力,它在長期服用期間會引起與雙膦酸鹽有關的頜骨壞死(bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw,BRONJ)。研究表明,高良姜黃素、山柰酚等類黃酮誘導的自噬能夠抵抗唑來膦酸鹽的毒性,且類黃酮誘導自噬支持成骨轉錄因子,從而誘導成骨細胞分化和骨形成[69]。

3 食源性黃酮類化合物調控自噬增強臨床藥效

食源性黃酮類物質除了通過調控自噬直接干預疾病外,還可以在與藥物聯用的過程通過調控自噬使藥物更好地發揮藥效。在多形性膠質母瘤細胞中,蘆丁通過抑制替莫唑胺誘導的自噬進一步促進細胞的凋亡,增強替莫唑胺的抗癌功效[70]。此外,抗癌劑多柔比星長期使用會引起心臟毒性和心力衰竭,而蘆丁通過抑制心肌細胞的自噬和凋亡,減弱多柔比星引起的心臟毒性[71]。慶大霉素通常用于抑制革蘭氏陰性菌,但其對腎有毒性作用;用150 mg/kg蘆丁和80 mg/kg慶大霉素聯合處理的小鼠中,蘆丁通過抑制自噬減輕慶大霉素誘導的小鼠腎毒性[72]。在人前列腺癌細胞(PC3)中,表沒食子兒茶素沒食子酸酯(Epigallocatechin gallate,EGCG)通過顯著上調自噬減輕抗癌藥硼替佐米(Bortezomib,BZM)對細胞的毒性作用,從而減輕內質網壓力并抑制C/EBP同源蛋白(C/EBP-homologous protein,CHOP)上調,最終保護PC3細胞免于凋亡[73]。在表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)產生耐藥突變的非小細胞肺癌細胞H1975中,芹菜素與治療非小細胞肺癌的吉非替尼(gefitinib)聯合應用顯著抑制自噬,破壞了細胞對葡萄糖的利用,進一步促進癌細胞的凋亡[74]。綜上所述,臨床藥物與天然產物聯合使用可能是減輕藥物毒副作用的有效策略,兩者聯用可以更好地發揮化學藥物的功效。

4 食源性黃酮類物質調控自噬的信號通路

PI3K/AKT/mTOR是食源性黃酮類物質調控自噬的一條常見通路。其中mTOR是調控自噬的一個關鍵蛋白,它對自噬啟始的關鍵蛋白ULK1/2具有負調控作用,同時mTOR也受AMPK的負調控。TFEB是mTOR的下游蛋白,有研究表明它能夠上調VPS11及LC3蛋白,從而增大自噬通量[61]。本文所述的食源性黃酮類物質多以調控mTOR上下游蛋白的途徑誘導自噬。此外,食源性黃酮類物質還能通過調控Beclin1蛋白進而調節自噬[34,55,67]。抑制mTOR會激活的Ulk1-Atg13-FIP200復合物,進而激活Beclin1、Bcl-2家族蛋白、III類PI3K和Atg14L復合物開始形成自噬體[75]。Beclin1與抗凋亡蛋白Bcl-2結合會抑制自噬。而橘皮素通過JNK介導Bcl-2的磷酸化,然后磷酸化Bcl-2從Beclin1/Bcl-2復合物中解離,從而導致Beclin1 釋放并開始自噬,進而抑制肝癌細胞的遷移和增殖[34,76]。本文所述的食源性黃酮類物質調控自噬的具體信號通路如表1所示。

表1 食源性黃酮類化合物在自噬中的作用及機制Table 1 The role and mechanism of foodborne flavonoids in autophagy

5 結論與展望

自噬主要通過降解細胞內受損的細胞器、聚集的蛋白體物質來維持體內平衡,自噬的失調導致細胞在死亡和存活之間失衡,引起器官和組織發生嚴重病變。黃酮類化合物作為植物源食品中廣泛存在的一類天然活性成分,它通過調控自噬,進而干預炎癥、肝病、心血管疾病、神經退行性疾病等慢性疾病。研究表明,黃酮類物質調控自噬的過程可能與多個信號通路有關,而PI3K/AKT/mTOR信號途徑可能與黃酮類物質的干預作用關系最密切。食源性黃酮類物質誘導的自噬對同種類型的細胞存活的影響也是不同的,這可能是與細胞的狀態有關。黃酮類化合物在部分癌癥模型中誘導的自噬對癌細胞的存活是呈保護性的,在與自噬抑制劑聯用后能進一步增加癌細胞的凋亡率?？梢?從調控自噬的角度,食源性黃酮類物質與臨床藥物聯用可能更有利于發揮藥物的抑癌效果?？傊?進一步篩選和明確食源性黃酮類化合物功能成分在自噬調控中的作用機制,開發具有特定功能活性的黃酮類功能食品對于促進人體健康具有重要的意義。