R+DA-EPOCH方案治療彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的療效

胡茂貴 丁凱陽 宋浩 吳國(guó)林 王馨辰

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma,DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma,NHL)中發(fā)病率最高的1種亞型[1]，R-CHOP方案一直被認(rèn)為是所謂“標(biāo)準(zhǔn)”的治療方案[2]。但近年來，隨著研究的深入發(fā)現(xiàn)，約有50%甚至更多的DLBCL患者無法通過R-CHOP方案的治療達(dá)到疾病的長(zhǎng)期控制[3]；而對(duì)于雙重表達(dá)及雙重打擊亞型的DLBCL患者，其治療效果更差，長(zhǎng)期生存率低于20%～40%[4]。因此，如何提高高危組患者的治療效果成為改善疾病整體預(yù)后的關(guān)鍵。目前，DA-EPOCH方案采用長(zhǎng)時(shí)間、低濃度的方式作用于腫瘤細(xì)胞，殺傷作用更強(qiáng)，聯(lián)合利妥昔單抗可誘導(dǎo)CD20陽性的腫瘤細(xì)胞加速凋亡，提高患者的反應(yīng)率，已逐漸成為DLBCL的一線治療方案[5]。本研究旨在評(píng)估R+DA-EPOCH方案治療DLBCL患者的有效性與安全性，分析臨床療效的影響因素、無進(jìn)展生存(progression free survival,PFS)，為DLBCL個(gè)體化治療提供思路，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年5月至2018年1月安徽省腫瘤醫(yī)院收治的30例初治DLBCL患者為研究對(duì)象，所有患者均通過組織病理學(xué)確診。30例患者中，男性12例，女性18例；年齡18～76歲，平均(50.77±16.50)歲；雙重表達(dá)淋巴瘤(double-expression lymphoma,DPL)患者13例，非DPL患者17例；Hans分型：GCB型患者8例，非GCB型患者22例；Ann Arbor分期：Ⅰ～Ⅱ期患者7例，Ⅲ～Ⅳ期患者23例；淋巴結(jié)內(nèi)患者18例，淋巴結(jié)外患者12例。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)WHO的DLBCL分類標(biāo)準(zhǔn)，組織病理學(xué)確診為CD20陽性的初治DLBCL；美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組評(píng)分：0～3分。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在第二腫瘤原發(fā)病史；原發(fā)腫瘤病灶無法評(píng)估測(cè)量；治療期間出現(xiàn)與病情變化無關(guān)的死亡事件。

1.3 方法 所有患者均按體表面積(m2)計(jì)算藥物用量接受R+DA-EPOCH方案化療。具體如下：利妥昔單抗(瑞士羅氏，注冊(cè)證號(hào)S20150002)375 mg/m2，第1天靜脈滴注；依托泊苷(齊魯制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字H20143143)50 mg/m2，避光24 h持續(xù)靜脈滴注，第2～5天長(zhǎng)春新堿(輔仁熙德隆，國(guó)藥準(zhǔn)字H20068151)0.4 mg/m2，避光24 h持續(xù)靜脈滴注，第2～5天多柔比星(山西晉德，國(guó)藥準(zhǔn)字H14023143)10 mg/m2，避光24 h持續(xù)靜脈滴注；環(huán)磷酰胺(江蘇恒瑞，國(guó)藥準(zhǔn)字H32020857)750 mg/m2，靜脈滴注，第6天；潑尼松(山東新華，H37020647)60 mg/m2，口服，第2～6天。每21 d為1個(gè)周期，化療期間監(jiān)測(cè)2次血常規(guī)。若中性粒細(xì)胞最低值≥0.5×109/L，依托泊苷、多柔比星和環(huán)磷酰胺在上一療程基礎(chǔ)上提高20%，若1～2次檢測(cè)發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞最低值<0.5×109/L，維持上一療程方案劑量，若≥3次檢測(cè)中性粒細(xì)胞最低值<0.5×109/L，依托泊苷、多柔比星和環(huán)磷酰胺劑量在上一療程基礎(chǔ)上減20%，若血小板最低值<25×109/L，不管中性粒細(xì)胞最低值多少，依托泊苷、多柔比星和環(huán)磷酰胺劑量在上一療程基礎(chǔ)上減20%。

1.4 療效評(píng)價(jià) 在治療前、治療的第4、8周期完成時(shí)進(jìn)行影像學(xué)評(píng)估，隨訪期每3個(gè)月進(jìn)行1次療效評(píng)價(jià)。根據(jù)2017淋巴瘤國(guó)際工作組療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]分為：完全緩解(complete remission,CR)、部分緩解(partial remission,PR)、無變化(no changed,NC)和疾病進(jìn)展(progression of disease,PD)，CR、PR為治療有效，NC、PD為治療無效。

1.5 隨訪 隨訪截止時(shí)間為2019年3月16日，采用入院復(fù)診及電話隨訪結(jié)合的方式。隨訪內(nèi)容包括肝膽胰脾、腹腔、淺表淋巴結(jié)B超，頸、胸、腹、盆腔增強(qiáng)CT或全身PET-CT等影像學(xué)指標(biāo)，30例患者失訪率為零。 PFS時(shí)間定義為從開始治療至復(fù)發(fā)/進(jìn)展、任何原因死亡或隨訪終點(diǎn)的時(shí)間。

1.6 不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 按美國(guó)國(guó)立癌癥研究所不良事件常用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)(NCI CTCAE 5.0版)對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行分級(jí)，實(shí)驗(yàn)室安全性評(píng)估包括血液學(xué)和血生化等常規(guī)檢查和免疫學(xué)指標(biāo)的檢查。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以率表示，率的比較采用Fisher確切概率法，生存分析采用Kaplain-Meier法繪制生存曲線。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效評(píng)價(jià) 30例患者均接受至少4個(gè)周期R+DA-EPOCH方案化療，中位化療6.5個(gè)周期。4個(gè)周期后評(píng)估結(jié)果：CR 12例(40.00%)，PR 13例(43.33%)，NC 5例(16.67%)。8個(gè)周期后再次療效評(píng)估結(jié)果：CR 14例(46.67%)，PR 7例(23.33%)，NC 5例(16.67%)，PD 4例(13.33%)，治療有效21例(70.00%)，治療無效9例(30.00%)。

2.2 臨床療效的單因素分析 8個(gè)周期后分析臨床因素對(duì)療效的影響， 30例患者中，DPL患者治療有效率為92.31%，非DPL患者治療有效率52.94%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 DLBCL患者R+DA-EPOCH方案臨床療效的單因素分析[例(%)]

2.3 不良反應(yīng)情況 30例患者中，2例出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制，11例出現(xiàn)消化道癥狀，5例出現(xiàn)肝功能損害，無一例出現(xiàn)腎功能損害及嚴(yán)重心臟毒性反應(yīng)，1例因患者高齡化療后出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制繼發(fā)嚴(yán)重肺部感染而終止化療。

2.4 生存時(shí)間分析 隨訪時(shí)間為13～45個(gè)月，中位隨訪28個(gè)月，截至隨訪終點(diǎn)，無死亡患者。30例患者的中位PFS時(shí)間未達(dá)到，24個(gè)月的PFS率為86.54%，至隨訪終點(diǎn)的PFS率為78.67%，見圖1。

圖1 R+DA-EPOCH治療DLBCL患者的PFS

3 討論

DLBCL是一種侵襲性極強(qiáng)的NHL，R-CHOP作為一線治療方案顯著改善了疾病治療效果，但因該類疾病異質(zhì)性極高，仍有50%左右患者面臨復(fù)發(fā)/難治風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)后差。如何選擇個(gè)體化治療方案進(jìn)一步提高患者整體預(yù)后,成為目前疾病治療的難點(diǎn)。

既往有研究[7-8]證實(shí)，DA-EPOCH方案可使70%的初治DLBCL患者無進(jìn)展生存時(shí)間延長(zhǎng)至62個(gè)月，總體生存率達(dá)到73%，明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的CHOP方案，聯(lián)合利妥昔單抗后的R+DA-EPOCH方案效果更加明顯，可使85%的患者獲得12個(gè)月的無進(jìn)展生存期。本研究結(jié)果顯示，截至隨訪終點(diǎn)，30例患者24個(gè)月的PFS率為86.54%，至隨訪終點(diǎn)的PFS率為78.67%，良好改善了患者預(yù)后。

免疫組化雙重表達(dá)(c-myc與Bcl-2/Bcl-6共表達(dá))作為DLBCL獨(dú)立高危因素，DPL患者預(yù)后明顯差于普通DLBCL患者，更易進(jìn)展為難治復(fù)發(fā)性淋巴瘤。劉薇等[9]在單中心臨床研究中發(fā)現(xiàn)，DPL患者初治采用R+DA-EPOCH治療，其CR率為74.1%、OS率為94.0%，有顯著治療效果。本研究結(jié)果顯示，R+DA-EPOCH方案治療的CR率為46.67%，總有效率為70.00%，單因素分析顯示，治療有效率與年齡、性別、病變位置、Hans分型、臨床分期、IPI評(píng)分等參數(shù)無關(guān)，而DPL應(yīng)用R+DA-EPOCH治療有效率高于非DPL,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，此結(jié)果與既往臨床研究結(jié)果相似[10]，表明R+DA-EPOCH在DPL的治療中具有一定優(yōu)勢(shì)。

在不良反應(yīng)方面，相對(duì)于R-CHOP方案，R+DA-EPOCH方案具有更強(qiáng)的毒性反應(yīng)[11]，但國(guó)外研究[12]發(fā)現(xiàn)大部分患者均可耐受R+DA-EPOCH方案的毒性反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，在R+DA-EPOCH方案治療期間，Ⅳ度骨髓抑制發(fā)生率低，未出現(xiàn)嚴(yán)重心臟毒性事件，無繼發(fā)第二腫瘤，肝腎功能受損輕微，患者耐受性良好。

綜上所述，R+DA-EPOCH方案可改善DLBCL治療效果，尤其對(duì)DPL患者的緩解率有明顯提高，同時(shí)患者耐受性良好，安全性高，值得臨床推廣應(yīng)用。但由于本研究樣本量較少，臨床研究深度不足，有關(guān)R+DA-EPOCH方案的遠(yuǎn)期療效和安全性，還需大樣本及分子遺傳學(xué)研究的進(jìn)一步探索。