術(shù)前外周血標(biāo)志物對(duì)子宮肉瘤的聯(lián)合診斷價(jià)值分析

周 虎 陳 雨 王家飛 陳曦曦 江文靜 周元元 馬 杰 趙衛(wèi)東

子宮肉瘤是婦科較為少見(jiàn)的惡性腫瘤之一，發(fā)病率占所有女性生殖道惡性腫瘤的1%，惡性程度高，預(yù)后較差，且與子宮肌瘤等癥狀相似，早期鑒別診斷困難。既往研究[1-3]證實(shí)，中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR)、血小板/淋巴細(xì)胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio, PLR)與系統(tǒng)性免疫性炎癥指數(shù) (systemic immune-inflammation index, SII)等外周血指標(biāo)對(duì)多種惡性腫瘤的早期診斷具有重要參考意義。而臨床工作中，腫瘤標(biāo)志物糖鏈抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)、乳酸脫氫酶(lactic dehydrogenase，LDH)在子宮肉瘤的早期診斷和鑒別診斷中參考價(jià)值有限[4-5]。因此，本研究分析術(shù)前CA125、LDH、PLR、NLR、SII等指標(biāo)在子宮肉瘤和子宮肌瘤中的變化，為子宮肉瘤的早期診斷及與鑒別診斷提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2015年12月至2019年8月在中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院經(jīng)手術(shù)治療的37例子宮肉瘤患者的臨床資料。根據(jù)相同疾病進(jìn)展分期按1∶2比例選取同期經(jīng)手術(shù)病理證實(shí)的74例子宮肌瘤患者作為子宮肌瘤組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①在中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院初次完成腫瘤切除或全子宮切除手術(shù)；②均經(jīng)術(shù)后病理診斷明確；③術(shù)前已完成盆腔超聲或盆腔磁共振檢查，以及血常規(guī)、生化等檢測(cè)；④病例相關(guān)資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①子宮肉瘤復(fù)發(fā)的患者；②外院完成初次手術(shù)，本院就診補(bǔ)充子宮切除或附件切除手術(shù)；③合并其他惡性腫瘤者；④?chē)?yán)重肝腎功能損害、自身免疫性疾病、血栓及出血性疾病、近2周內(nèi)患感染性疾病者。

1.2 研究方法 收集子宮肉瘤患者術(shù)前1周內(nèi)外周血血常規(guī)、CA125、LDH檢查結(jié)果，計(jì)算NLR、PLR、SII值。計(jì)算公式：PLR=血小板計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞絕對(duì)值，NLR=中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞絕對(duì)值，SII=P×N/L(其中 P、N、L 分別是血常規(guī)中的血小板絕對(duì)值、中性粒胞絕對(duì)值和淋巴細(xì)胞絕對(duì)值)。收集患者年齡、組織病理學(xué)類(lèi)型、國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)分期[1]、病灶大小等數(shù)據(jù)。子宮肉瘤組織病理學(xué)類(lèi)型以切除術(shù)后免疫組化檢測(cè)結(jié)果為準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般臨床資料比較 子宮肉瘤組癌肉瘤16例、子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤8例、平滑肌肉瘤10例、腺肉瘤3例；參照最新FIGO分期[1]子宮肉瘤組Ⅰ期26例、Ⅱ期3例、Ⅲ期7例、Ⅳ期1例；子宮肉瘤組平均年齡、平均產(chǎn)次高于子宮肌瘤組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。子宮肉瘤組平均孕次與子宮肌瘤組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。腫瘤最大直徑子宮肉瘤組小于子宮肌瘤組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。子宮肉瘤以單發(fā)為主，與子宮肌瘤組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。子宮肉瘤組絕經(jīng)和異常陰道出血與子宮肌瘤組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 子宮肉瘤組與子宮肌瘤組患者一般資料比較

2.2 兩組患者術(shù)前外周血標(biāo)志物L(fēng)DH、CA125、PLR、NLR、SII的比較 子宮肉瘤組患者術(shù)前LDH、CA125均高于子宮肌瘤組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。但PLR水平子宮肉瘤組均小于子宮肌瘤組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。NLR、SII子宮肉瘤組均高于子宮肌瘤組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者術(shù)前外周血相關(guān)指標(biāo)水平的比較

2.3 子宮肉瘤和子宮肌瘤的判別分析 以子宮肉瘤和子宮肌瘤作為應(yīng)變量(子宮肉瘤=1，子宮肌瘤=0)進(jìn)行判別分析，選取6個(gè)臨床指標(biāo)(腫瘤最大直徑、LDH、CA125、NLR、PLR和SII)。以所有研究對(duì)象的6個(gè)臨床指標(biāo)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化轉(zhuǎn)換，將轉(zhuǎn)換后的數(shù)據(jù)為自變量，在排除自變量共線性后進(jìn)行判別分析。結(jié)果顯示，Wilks’ Lambdaχ2=0.709，P<0.001，說(shuō)明判別函數(shù)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用Fisher準(zhǔn)則建立判別函數(shù)并驗(yàn)證其效果。子宮肌瘤判別式：Y0=-0.802+0.133×腫瘤最大直徑-0.188×CA125-0.374×LDH -0.069×NLR+0.372×PLR-0.273×SII；子宮肉瘤判別式Y(jié)1=-1.078-0.250×腫瘤最大直徑+0.352×CA125+0.701×LDH+0.129×NLR-0.698×PLR+0.512×SII；交叉驗(yàn)證結(jié)果顯示，使用以上6個(gè)臨床指標(biāo)針對(duì)子宮肌瘤的正確預(yù)測(cè)比例為83.2%，對(duì)于子宮肉瘤的正確判定率為67.4%。見(jiàn)表3。

表3 交叉驗(yàn)證的判別結(jié)果*[例(%)]

3 討論

子宮肉瘤缺少特異性的腫瘤標(biāo)志物，與子宮肌瘤的鑒別診斷困難，因此如何早期發(fā)現(xiàn)，早期鑒別是子宮肉瘤研究的熱點(diǎn)之一。根據(jù)最新指南，癌肉瘤被歸于子宮內(nèi)膜癌，但因癌肉瘤較其他常見(jiàn)子宮內(nèi)膜癌惡性程度高，但大部分研究仍納入癌肉瘤患者一起分析[6-7]。LDH是參與糖酵解代謝重要輔酶之一，近期研究都提示LDH可作為子宮肉瘤潛在腫瘤標(biāo)志物的重要候選指標(biāo)。Goto等[8]分析了10例子宮平滑肌肉瘤患者和130例子宮肌瘤患者LDH的外周血水平(包括LDH1、LDH2、LDH3、LDH4、LDH5)，10例子宮平滑肌肉瘤患者LDH水平均升高，提示LDH有助于子宮平滑肌肉瘤的術(shù)前診斷。Song等[5]將50例子宮肉瘤標(biāo)本進(jìn)行免疫組化標(biāo)記乳酸脫氫酶A(lactic dehydrogenase A, LDH-A)和乳酸脫氫酶D(lactic dehydrogenase D, LDH-D)的蛋白表達(dá)，子宮肉瘤患者的LDH-A和LDH-D陽(yáng)性率高于子宮肌瘤患者。本研究中，子宮肉瘤組患者術(shù)前血清LDH明顯高于子宮肌瘤組，子宮肌瘤與子宮肉瘤判別分析中同樣證實(shí)LDH對(duì)于子宮肉瘤的診斷存在參考價(jià)值。

CA125是卵巢上皮性惡性腫瘤的重要標(biāo)志物，是人體腔上皮細(xì)胞的表面抗原[9]。在子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌癥、卵巢惡性腫瘤中常表現(xiàn)為血清CA125水平的升高。Juang等[4]研究顯示，子宮平滑肌肉瘤組術(shù)前CA125水平明顯高于子宮平滑肌瘤組，但早期子宮平滑肌肉瘤與子宮肌瘤相似。Huang等[10]回顧性分析54例子宮癌肉瘤患者術(shù)前及術(shù)后CA125的改變，術(shù)前CA125的升高多提示子宮癌肉瘤子宮體外轉(zhuǎn)移和深肌層的浸潤(rùn)，同時(shí)術(shù)后CA125升高是生存不良的獨(dú)立預(yù)后因素。但在Menczer等[11]的一項(xiàng)研究中，對(duì)于17例子宮平滑肌肉瘤組織標(biāo)本進(jìn)行CA125的免疫組化分析，均未見(jiàn)CA125的表達(dá)。本研究中，子宮肉瘤組患者術(shù)前CA125水平明顯高于子宮肌瘤組，其中CA125水平大于35 U/mL有8例，最高1例IB期子宮平滑肌肉瘤患者為496.7 U/mL。判別分析提示CA125對(duì)于子宮肉瘤的術(shù)前診斷和子宮肌瘤的鑒別診斷更有參考價(jià)值。

炎癥被認(rèn)為與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，多項(xiàng)研究證實(shí)慢性炎癥在癌癥的各個(gè)階段都具有重要作用。彭維忠等[1]分析237例結(jié)腸癌患者提示，高NLR、PLR水平患者的總體生存期明顯低于低NLR、PLR水平患者，可用于評(píng)估結(jié)直腸癌患者的預(yù)后。張立偉等[12]回顧性分析286例卵巢惡性腫瘤的臨床資料，結(jié)果顯示卵巢癌患者術(shù)前NLR、 PLR水平均高于良性腫瘤的患者，同時(shí)與生成預(yù)后密切相關(guān)。Chen等[13]回顧性分析1 383例結(jié)直腸癌患者的臨床資料，在多變量分析中，SII是總生存時(shí)間和無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Yilmaz等[14]回顧性分析45例胃腸間質(zhì)瘤患者，高NLR，高SII的患者壽命較短，在多變量分析中，僅發(fā)現(xiàn)SII是獨(dú)立的預(yù)后因素。在本研究中，NLR、SII子宮肉瘤組均高于子宮肌瘤組，而PLR水平子宮肉瘤組均小于子宮肌瘤組，判別分析中，進(jìn)一步提示PLR、NLR、SII對(duì)子宮肉瘤和子宮肌瘤的鑒別診斷提供了一定的參考價(jià)值。

子宮肉瘤的臨床診斷，病理為金標(biāo)準(zhǔn)，但早期發(fā)現(xiàn)、與子宮肌瘤進(jìn)行鑒別診斷分析，對(duì)于高度懷疑的子宮肉瘤患者，早期進(jìn)行全子宮切除，仍然是治療的關(guān)鍵[15]。本研究提示，腫瘤最大直徑、CA125、LDH、NLR、PLR、SII對(duì)于子宮肉瘤的術(shù)前診斷及鑒別診斷有一定的參考價(jià)值。可以給子宮肉瘤和子宮肌瘤的診斷及鑒別診斷提供參考依據(jù)。同時(shí)需結(jié)合臨床表現(xiàn)，子宮肉瘤患者多為異常不規(guī)則的陰道出血，磁共振和超聲檢查提示以單發(fā)腫塊為主[16]。總之，術(shù)前充分有效的評(píng)價(jià)，早期發(fā)現(xiàn)子宮肉瘤，有利于制定個(gè)體化的治療計(jì)劃。