瑞舒伐他汀聯(lián)合胺碘酮對(duì)陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者心室重構(gòu)心電圖P波及外周血指標(biāo)的影響

張俊彪 劉 輝

心房顫動(dòng)(atrial fibrillation，AF)是臨床常見(jiàn)的室上性心動(dòng)過(guò)速類型，發(fā)病率為0.4%～1.0%，高齡人群發(fā)生率超過(guò)10%[1]。陣發(fā)性心房顫動(dòng)(paroxysmal atrial fibrillation，PAF)是心血管疾病如高血壓、冠心病、慢性心力衰竭等的常見(jiàn)并發(fā)癥，可促使血流動(dòng)力學(xué)惡化，引發(fā)血栓栓塞、缺血性腦卒中、心臟儲(chǔ)備降低甚至心力衰竭，病情輕者可影響正常生活、工作，嚴(yán)重者可致殘、致死[2-3]。雖然PAF患者可于發(fā)病48 h內(nèi)直接行電復(fù)律治療，但大部分患者對(duì)電復(fù)律存在恐懼心理，且電復(fù)律后仍可能復(fù)發(fā)，故藥物轉(zhuǎn)復(fù)仍是臨床首選治療方法[4]。胺碘酮為治療PAF的常規(guī)藥物，但療效欠佳，相關(guān)報(bào)道[5]顯示胺碘酮治療有效率僅為50%。既往報(bào)道[6]表明，PAF與炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激密切相關(guān)，而他汀類藥物已被證實(shí)除了有降脂作用外，還具有強(qiáng)抗炎、抗氧化、抗心律失常及改善內(nèi)皮功能、抑制心肌重構(gòu)等功效[7-8]，故推測(cè)可用于PAF的輔助治療，但目前相關(guān)報(bào)道及治療經(jīng)驗(yàn)有限。因此，本研究旨在從心室重構(gòu)、心電圖P波及外周血指標(biāo)三個(gè)角度觀察瑞舒伐他汀聯(lián)合胺碘酮治療PAF的臨床效果，以期為PAF患者治療及相關(guān)研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年4月至2018年4月新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科收治的PAF患者116例為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組、對(duì)照組，各58例。兩組患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、病程、基礎(chǔ)心血管病類型對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡20～80歲；②首次診斷為PAF，病因明確，主要包括高血壓、冠心病、風(fēng)濕性心臟瓣膜病、擴(kuò)張型心肌?。虎叟R床癥狀、心電圖結(jié)果符合《心臟病學(xué)(第7版)》[9]中PAF的相關(guān)診斷要求；④患者充分了解本次治療可能帶來(lái)的益處與風(fēng)險(xiǎn)，并知曉本研究的意義，自愿參與，依從性好；⑤臨床各項(xiàng)資料詳實(shí)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①持續(xù)性、永久性AF及其他原因(如甲狀腺功能減退、起搏器安裝術(shù)后、電解質(zhì)紊亂、酸堿平衡失調(diào)、洋地黃中毒等)所致的心律失常；②心功能衰竭及嚴(yán)重肝腎功能障礙、血液系統(tǒng)疾病；③2周內(nèi)曾服用與治療心律失常有關(guān)的中藥或服用西藥5個(gè)半衰期內(nèi)；④合并惡性腫瘤、感染及急慢性炎癥疾??；⑤合并精神、意識(shí)障礙；⑥對(duì)瑞舒伐他汀、胺碘酮等藥物成分過(guò)敏。

1.3 治療方法 對(duì)照組患者根據(jù)實(shí)際情況給予常規(guī)基礎(chǔ)疾病治療，同時(shí)給予抗AF治療，口服胺碘酮(國(guó)藥準(zhǔn)字H32021922，江蘇恩華賽德藥業(yè)有限責(zé)任公司，規(guī)格0.2 g)，具體方法：第1～2周每次200 mg，每日3次(每次間隔8 h)；第3周每次200 mg，每日2次(每次間隔12 h)；之后根據(jù)患者具體情況逐步調(diào)整為每次200 mg，每日1次維持治療。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服瑞舒伐他汀(國(guó)藥準(zhǔn)字H20113246，南京先聲東元制藥有限公司，規(guī)格10 mg)治療，每次10 mg，每日1次。兩組患者均連續(xù)治療12周后評(píng)估效果，治療期間定期檢查血脂、血糖及肝腎功能等，若有異常則暫停用藥。

1.4 觀察指標(biāo) ①治療前、后通過(guò)超聲心動(dòng)圖檢查左房?jī)?nèi)徑(left atrial diameter，LAD)及測(cè)量左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)；同時(shí)進(jìn)行12導(dǎo)聯(lián)體表心電圖檢查，計(jì)算P波離散度(P波最大時(shí)限與最小時(shí)限的差值)；以上參數(shù)均由同一醫(yī)師檢測(cè)。②治療前、治療12周后清晨采集空腹肘外周靜脈血5 mL，3 000 r/min離心(離心半徑15 cm)10 min，分離血清后以酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清Apelin-13、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)水平，試劑盒購(gòu)自武漢純度生物科技有限公司。③所有患者治療后定期隨訪，統(tǒng)計(jì)治療后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月竇性心律維持有效率，竇性心律維持有效率=維持竇性心律例數(shù)/總例數(shù)×100%，維持有效需滿足隨訪期間無(wú)PAF發(fā)作，并記錄PAF轉(zhuǎn)為持續(xù)性、永久性AF例數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后心室重構(gòu)指標(biāo)及心電圖P波離散度比較 兩組治療前LAD、LVEF及心電圖P波離散度對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，治療后均改善(P均<0.05)，且治療組治療前后LAD、LVEF、P波離散度差值均大于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

2.2 兩組患者治療前后外周血Apelin-13、TGF-β1水平比較 兩組患者治療前外周血Apelin-13、TGF-β1水平對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，治療后均改善(P均<0.05)，治療組治療前后Apelin-13、TGF-β1差值均大于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

表2 兩組患者治療前后心室重構(gòu)指標(biāo)及心電圖P波離散度比較

表3 兩組患者治療前后外周血Apelin-13、TGF-β1水平比較

2.3 兩組患者竇性心律維持有效率及轉(zhuǎn)歸情況比較 所有患者治療后均至少隨訪1年，隨訪率100%。Kaplan-Meier生存分析顯示，治療組竇性心律維持隨時(shí)間有效率高于對(duì)照組，其中治療后3、6、12個(gè)月竇性心律維持有效率均高于對(duì)照組(P均<0.05)，轉(zhuǎn)為持續(xù)性AF者所占比例低于對(duì)照組(P均<0.05)，轉(zhuǎn)為永久性AF者所占比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見(jiàn)圖1、表4。

圖1 竇性心律維持有效的生存曲線

表4 兩組患者竇性心律維持有效率比較[例(%)]

3 討論

心房電重構(gòu)與組織重構(gòu)是AF發(fā)生、持續(xù)的關(guān)鍵過(guò)程，主要表現(xiàn)為患者心房肌細(xì)胞發(fā)生退行性變、肌纖維溶解或丟失等；此外，心房肌間質(zhì)也會(huì)隨之發(fā)生改變，導(dǎo)致間質(zhì)膠原纖維增生、心房變大等異常生理變化[10-11]。P波離散度主要用于判斷心房?jī)?nèi)局部傳導(dǎo)延緩情況及心房?jī)?nèi)是否存在部位依從性非均質(zhì)電活動(dòng)，是預(yù)測(cè)AF的特異性指標(biāo)。其中P波最大時(shí)限是心房?jī)?nèi)傳導(dǎo)失衡的標(biāo)志，若最大時(shí)限增大，通常認(rèn)為心房傳導(dǎo)延遲，故臨床認(rèn)為增加心房肌傳導(dǎo)的均質(zhì)性有助于AF的控制[12]。本研究結(jié)果顯示，治療前后治療組LAD、LVEF、P波離散度差值均明顯高于對(duì)照組，表明瑞舒伐他汀聯(lián)合胺碘酮治療可有效改善PAF患者心室重構(gòu)與心房肌傳導(dǎo)，與劉素閣等[13]的研究結(jié)論類似，但該研究選用的他汀類藥物為阿托伐他汀。曾安寧等[14]研究顯示，瑞舒伐他汀能有效降低PAF患者LAD及提高LVEF的作用，促使環(huán)肺靜脈消融術(shù)后患者心房有效不應(yīng)期延長(zhǎng)，最終可降低PAF復(fù)發(fā)率。

他汀類藥物屬于羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，近年來(lái)不斷被證實(shí)可改善氧化系統(tǒng)和抗氧化防御系統(tǒng)失衡，保護(hù)血管內(nèi)皮功能，降低炎癥反應(yīng)及促進(jìn)血管再生[15]。黎慧等[16]研究證實(shí)，他汀類藥物可通過(guò)改變心臟離子通道與載體而延緩心肌組織電重構(gòu)，且能夠通過(guò)改變離子通道活性而改善心肌電生理、延長(zhǎng)心房有效不應(yīng)期，繼而縮短AF持續(xù)時(shí)間，最終發(fā)揮突出的抗AF的作用。于敏等[17]、袁帥等[18]的研究均證實(shí)，瑞舒伐他汀可有效降低PAF患者C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6等炎性因子水平，從而控制局部炎性反應(yīng)，抑制補(bǔ)體系統(tǒng)，減少心肌細(xì)胞變性與纖維化導(dǎo)致的心肌重構(gòu)，從而有利于維持竇性節(jié)律，預(yù)防AF復(fù)發(fā)。本研究結(jié)果顯示，治療前后治療組Apelin-13、TGF-β1差值明顯高于對(duì)照組，其中Apelin-13是最有效的Apelin亞型之一，可抗Ang Ⅱ誘導(dǎo)心房纖維化，而循環(huán)中的Apelin-13部分可能來(lái)源于心臟，尤其是心房，故認(rèn)為其與成纖維細(xì)胞增殖、心肌細(xì)胞纖維化密切相關(guān)[19]。而TGF-β1主要由心臟成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞分泌產(chǎn)生，既往研究[20]發(fā)現(xiàn)，TGF-β1持續(xù)性高表達(dá)可促進(jìn)心房纖維化及心房重構(gòu)。通常認(rèn)為，胺碘酮治療PAF的主要電生理效應(yīng)是延長(zhǎng)心肌組織的動(dòng)作電位、抑制心房及心肌傳導(dǎo)纖維的快鈉離子內(nèi)流，而由本研究結(jié)果可知，瑞舒伐他汀聯(lián)合胺碘酮治療可調(diào)節(jié)外周血Apelin-13、TGF-β1表達(dá)水平，進(jìn)而改善PAF患者心室重構(gòu)，但仍需嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

此外，本研究所有患者治療后均至少隨訪1年，隨訪率100%。治療組治療后3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月竇性心律維持有效率明顯高于對(duì)照組，進(jìn)一步證實(shí)瑞舒伐他汀聯(lián)合胺碘酮治療有助于維持竇性心律。理論上PAF具有一定的自限性，但在實(shí)際臨床中發(fā)展成持續(xù)性、永久性AF的可能性依然較大，這也是臨床報(bào)道[21]顯示PAF可增加栓塞甚至死亡風(fēng)險(xiǎn)的重要原因。本研究隨訪發(fā)現(xiàn)治療組轉(zhuǎn)為持續(xù)性AF者所占占比明顯低于對(duì)照組，且差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與樣本量較少及臨床其他干預(yù)措施有關(guān)，仍可認(rèn)為瑞舒伐他汀聯(lián)合胺碘酮治療可有效改善PAF患者臨床轉(zhuǎn)歸，但此結(jié)論需擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)隨訪期后進(jìn)一步論證。