43例吡咯生物堿相關肝竇阻塞綜合征臨床特征及預后分析

徐 楠 李 江 謝琴秀

肝竇阻塞綜合征(hepatic sinusoidal obstruction syndrome，HSOS)是由各種原因導致肝竇內皮細胞損傷，紅細胞滲入肝竇內，導致肝竇阻塞進而使門靜脈壓力增高的一種肝臟血管性疾病，既往又被稱為肝小靜脈閉塞病(hepatic veno-occlusive disease，HVOD)。我國病因以服用含吡咯生物堿(pyrrolidine alkaloid，PA)的中草藥為主[1-3]，如“土三七”等，稱為吡咯生物堿相關肝竇阻塞綜合征(pyrrolidine alkaloid-related hepatic sinusoidal obstruction syndrome，PA-HSOS)。該病表現為腹脹、腹痛、肝大、腹水等，與其它病因導致的急慢性肝炎、肝硬化失代償期臨床表現類似，易導致誤診、漏診，報道病死率高達20%～70%[4-5]。本研究回顧性分析43例PA-HSOS患者的臨床資料，總結臨床特征，評估不同治療方案的療效，為臨床診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2015年1月至2019年2月安徽醫科大學第一附屬醫院收治的PA-HSOS患者臨床資料。所有患者診斷均符合PA-HSOS診斷和治療專家共識意見(2017年南京)[6]：有明確服用PA中草藥史，排除其它已知病因所致的肝損傷，且有以下3項臨床表現，①腹脹和/或肝區疼痛、肝大和腹水；②血清總膽紅素升高或其它肝功能異常；③有典型的影像學或肝臟病理表現。本研究通過安徽醫科大學第一附屬醫院倫理委員會審核批準，所有患者各項侵入性操作前均簽署知情同意書。

1.2 資料收集 記錄并分析納入患者的基本資料、臨床表現、實驗室及影像學檢查結果、病理結果、治療方案及預后。出院后每半年對患者進行門診或電話隨訪，隨訪終點為死亡或由內科保守治療轉換為肝移植、經頸靜脈肝內門體靜脈內支架分流(transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)術，或為出院后第365天。根據隨訪終點時預后，將所有患者分為死亡組及改善組。根據有無使用抗凝劑，分為抗凝組及非抗凝組。

2 結果

2.1 基本情況 43例PA-HSOS患者，女性14例，男性29例，年齡33～77歲，平均(59.2±10.6)歲。所有患者發病前均有服用“土三七”病史，服藥時間為3 d～3年，其中1例為間斷服藥(共服藥5次，每次10 d，最后一次為服藥前3個月)，所有患者病程為0.1～13個月。服藥方式以泡水、泡酒為主，分別為24例、17例，有2例患者服用“土三七”粉末。至隨訪終點，死亡15例，占34.9%，28例患者病情改善。

2.2 臨床表現 腹脹是最常見的癥狀(93.0%, 40/43例)，部分患者有腹痛(32.6%, 14/43例)、肝大(25.6%, 11/43例)，12例有雙下肢水腫，15例出現黃疸，其它癥狀還包括乏力、納差、惡心、嘔吐等非特異表現，所有患者均無發熱。

2.3 實驗室檢查特點 43例患者均有不同程度的肝損害，以谷氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase, ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase，AST)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、γ-谷氨酰轉肽酶(γ-glutamyl transpeptidase, GGT)升高為主，31例患者ALT、AST小于5倍正常值上限(upper limit of normal , ULN)，16例患者總膽紅素(total bilirubin, TB)水平在1～2倍ULN，88.4%(38/43例)的患者總膽紅素小于5倍ULN，最高達428.31 μmol/L。36例(83.7%)患者出現凝血功能異常，凝血酶原活動度(prothrombin time activity, PTA)為(59.48±16.61%)，國際標準化比值(international normalized ratio，INR)為1.40(1.22, 1.62)。有6例患者癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)升高、8例甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)升高，41例患者糖類抗原125(Carbohydrate antigen125，CA125)升高明顯。圖1顯示INR、TB、ALT、CA125各指標不同范圍的分布。死亡組與改善組各實驗室指標差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

圖1 重要實驗室指標在不同范圍的分布圖

表1 不同預后患者實驗室檢查結果比較

2.4 影像學特點 35例患者影像學存在彌漫性肝臟病變，23例肝腫大，6例脾腫大，34例存在不同程度的腹水，44.2%(19/43例)的患者動脈期、門靜脈期及延遲期可見肝實質強化不均，呈地圖樣或斑片狀強化，48.8%(21/43例)的患者有下腔靜脈狹窄，62.8%的患者肝靜脈顯示不清。典型PA-HSOS肝臟增強CT及MRI的特點見圖2。

2.5 胃鏡及病理學檢查特點 10例患者行胃鏡檢查，3例存在輕-中度食管胃底靜脈曲張，1例門脈高壓性胃病。6例患者行肝穿刺活組織檢查，病理損傷以肝腺泡Ⅲ區為重，表現為肝竇內皮細胞腫脹、損傷、脫落，肝血竇內擴張淤血，肝內小靜脈管腔狹窄甚至閉塞，炎性細胞浸潤不明顯，匯管區無纖維化或僅輕度纖維增生，見圖3。

圖2 典型PA-HSOS患者的CT及MRI表現

圖3 典型PA-HSOS患者肝臟病理表現(HE×100)

2.6 治療及預后 43例患者均接受了內科治療，包括補充白蛋白、保肝、降酶、退黃、改善微循環、利尿等。根據有無使用抗凝劑，將患者分為抗凝治療組及非抗凝治療組，非抗凝組的隨訪時間為230 d (41 d，365 d)，抗凝組隨訪時間為282 d(151 d，365 d)。對于內科保守治療不佳，出現頑固性腹水或肝衰竭的患者，有轉換治療方案的指征，根據病情、相關科室會診意見等，選擇TIPS術或肝移植術。

24例患者接受抗凝治療，為低分子肝素鈉或華法林，其中70.8%(17/24例)的患者癥狀緩解、病情好轉，7例患者癥狀加重，其中2例患者死亡，5例接受外科干預，包括4例TIPS術，1例肝移植術，術后病情好轉。抗凝序貫手術治療的緩解率達91.7%(22/24例)。19例患者未接受抗凝治療，57.9%(11/19例)的患者癥狀緩解，8例病情加重，其中7例死亡，1例行TIPS術后好轉。使用Kaplan-Meier方法計算抗凝序貫外科治療組及非抗凝組患者累積生存率，圖4可見隨著隨訪時間延長，抗凝序貫外科治療組的生存率高于非抗凝組,差異有統計學意義(P= 0.021)。

圖4 PA-HSOS患者不同治療方案的生存曲線圖

注：隨著隨訪時間延長，抗凝序貫外科治療組的生存率顯著高于非抗凝組

3 討論

引起HSOS的病因有：服用含PA的中草藥、骨髓造血干細胞移植術(hematopoietic stem cell transplantation, HSCT)、實體腫瘤化療藥物以及肝移植術后免疫抑制劑[7-9]。PA進入人體后經細胞色素酶P450(cytochrome P450,CYP450)的催化，生成中間代謝產物，與蛋白結合形成有肝毒性的吡咯蛋白結合物(pyrrole protein adducts，PPAs)，造成肝竇內皮損傷[10-11]。民間所稱的“土三七”是多種植物的統稱，通常認為導致PA-HSOS的是菊三七，因具有活血化瘀、消腫止痛的功效，常被用于治療關節疼痛、高血壓等。本研究患者發病前均有服用“土三七”的病史，服用方式以泡水、泡酒為主。除此之外一些中藥成方制劑也含有PA，如千柏鼻炎片、川貝雪梨膏、橘紅顆粒、小兒肺熱平膠囊、紫草軟膏、花紅顆粒、小兒寶泰康顆粒等，甚至常見食物如茶葉、野生蜜源植物的蜂蜜也含有PA[12-14]。盡管上述中藥成方制劑PA含量較低，但患者特別是嬰幼兒若長期攝入，則可能導致PA蓄積風險。因此，應加強科普教育，避免藥物、保健品濫用，盡量減少PA-HSOS的發生。

本研究中所有患者均存在肝功能損害，但72.1%的患者轉氨酶小于5 ULN，88.4%患者總膽紅素僅輕-中度升高，提示PA-HSOS患者肝功能損害并不重。83.7%(36/43例)的患者PT延長，提示凝血功能受損，這導致抗凝劑使用存在風險，可能會延誤治療時機。本研究絕大部分患者存在CA125的異常升高，該指標是跨膜黏蛋白16(mucin 16，MUC16) 的胞外片段，生理狀態下可在腹膜和女性生殖系統等多種組織中表達，臨床上多作為婦科腫瘤標志物。有研究[15]表明,CA125可作為肝硬化腹水的標志物，并可用于預測腹水的轉歸。本研究患者CA125升高原因可能為大量腹水導致腹膜微循環障礙，腹膜上皮細胞表面脫落的CA125被吸收進入血液循環，導致血CA125升高。該指標異常升高可能會導致PA-HSOS誤診為惡性腫瘤、肝硬化等。影像學提示超過一半患者存在肝腫大、腹水，44.2%(19/43例)患者肝臟CT或MRI增強呈不均勻強化，病變范圍與預后不良呈正相關[16]，48.8%患者有下腔靜脈狹窄，可能為腫大的肝臟壓迫了下腔靜脈近肝段。與肝硬化門靜脈高壓不同，PA-HSOS患者并沒有顯著的胃食管靜脈曲張或脾腫大，這可能與門脈高壓進展較快，側支循環未及代償有關。

除了保肝及對癥支持治療外，HSOS最主要的治療在于抗凝和抗血栓形成。盡管肝素、低分子肝素等具有很強的抗凝作用，但對HSCT-HSOS患者并沒有明顯的治療作用[17]。本研究的24例患者接受了低分子肝素和/或華法林的抗凝治療，緩解率達到70.8%，高于非抗凝組的57.9%。抗凝組內科治療未緩解的患者，在序貫外科治療后，預后進一步改善。7例抗凝組未緩解的患者4例進行了TIPS術，1例進行肝移植，病情均得到控制，抗凝序貫外科干預使得治療緩解率達到了91.7%(22/24例)。抗凝序貫外科治療對PA-HSOS的療效可能因為這部分患者沒有嚴重的基礎疾病，肝功能損害較輕，而HSCT-HSOS患者存在白血病等血液系統腫瘤，移植后機體免疫力低下，不能耐受手術治療。

本研究是回顧性，且患者數量較少，結果存在一定的局限性。PA-HSOS作為特殊的藥物性肝損害，需要通過增加科普教育，盡量減少該病的發生，臨床醫生需要加強對該病的認識，仔細詢問病史，盡早做出正確診斷，選擇合適的治療時機及方案，抗凝序貫外科治療可以顯著改善PA-HSOS患者預后。