哮喘患兒維生素D水平與小氣道功能的關系

孫 茜 周 敏 趙紅記

兒童哮喘是以氣道高反應性為主要臨床特征的慢性炎癥性呼吸道疾病，可導致喘息、氣促、胸悶等一系列癥狀反復發作，為患兒及其家庭帶來沉重負擔[1]。近年來，有研究[2]指出哮喘的氣道高反應性不僅局限于中心氣道，亦包括外周小氣道，即使是輕度發作的哮喘，亦可因小氣道功能障礙導致哮喘控制不佳。25-羥維生素D[25- hydroxy vitamin D,25-(OH)D]是維生素D在機體內的主要表達形式，研究[3]指出，在多種過敏性疾病、呼吸系統疾病中，25-(OH)D均可發揮一定免疫系統調節作用。但25-(OH)D與哮喘患兒小氣道功能的相關性分析類報道較少。鑒于此，本研究分析哮喘患兒外周血25-(OH)D水平與小氣道功能的相關性，旨在為哮喘患兒的臨床治療提供參考意見，具體報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取河南省洛陽市第三人民醫院兒科2017年1月至2018年12月收治的90例哮喘急性發作期患兒作為哮喘組，其中男性48例，女性42例，年齡6～15歲，平均(10.94±1.02)歲；參照文獻[4]按病情嚴重程度分輕度、中度、重度3個亞組，其中輕度組31例(男性17例，女性14例)，年齡6～14歲，平均(10.02±0.91)歲；中度組34例(男性18例，女性16例)，年齡7～15歲，平均(10.88±1.02)歲；重度組25例(男性13例，女性12例)，年齡7～14歲，平均(10.64±0.87)歲。另選取同期在本院接受健康體檢的30例健康兒童作為對照組，其中男性18例，女性12例，年齡6～15歲，平均(10.74±1.15)歲。各組性別、年齡等一般資料具可比性(P>0.05)。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①年齡6～15歲；②哮喘組患兒符合哮喘診斷標準[5]；③入組前1年內無維生素D劑攝入史；④外周血樣本采集及肺功能、組胺支氣管激發試驗(bronchialprovocativetest，BPT)檢測前12 h內無茶堿類、吸入性β2受體激動劑、抗膽堿藥物使用史；⑤指標采集前48 h內無糖皮質激素及抗組胺藥物使用史；⑥所有入組研究對象監護人均知曉研究內容并簽署知情同意書。排除標準：①合并哮喘外的其他急慢性呼吸系統疾病；②需機械輔助通氣；③合并心臟疾病；④依從性不佳，不能配合完成肺功能檢測；⑤合并過敏史；⑥有變態反應性疾病史。

1.3 方法 ①外周血25-(OH)D檢測：采集兩組研究對象晨間空腹肘靜脈血4 mL，化學發光法檢測血清25-(OH)D水平，試劑盒購自意大利Sorin公司，嚴格參照試劑盒說明書操作；參照Bischoff-Fenari等[9]推薦的25-(OH)D濃度分級標準，25-(OH)D<20 ng/mL提示維生素D缺乏；25-(OH)D<30 ng/mL但≥20 ng/mL為維生素D不足；25-(OH)D≥30 ng/mL提示維生素D充足。②小氣道功能檢測：采用肺功能儀(德國JAEGER公司)檢測兩組最大呼氣中段流量(maximal mid-expiratory flow curve,MMEF)、25%用力肺活量時用力呼氣流量(forced expiratory flow at 25%,FEF25)、50%用力肺活量時用力呼氣流量(forced expiratory flow at 50%,FEF50)、75%用力肺活量時用力呼氣流量(forced expiratory flow at 75%,FEF75)。每例研究對象均重復測量3次，至少2次描記圖接近，選最大值為測定結果。哮喘組維生素D、小氣道功能檢測時間為入院第1天，對照組為門診第1天。

2 結果

2.1 兩組研究對象外周血25-(OH)D水平比較 哮喘組患兒外周血25-(OH)D水平為(20.90±6.91)ng/mL，低于對照組的(37.96±6.60)ng/mL，差異有統計學意義(t=13.468，P<0.001)。其中哮喘組中維生素D缺乏57例，維生素D不足25例，維生素D充足8例；對照組中維生素D缺乏1例，維生素D不足11例，維生素D充足18例；兩組外周血25-(OH)D缺乏、不足、充足分布情況比較有統計學意義(χ2=44.479，P<0.001)。

2.2 不同病情嚴重程度的哮喘組患兒外周血25-(OH)D水平比較 重度哮喘患兒外周血25-(OH)D水平[(13.06±5.92)ng/mL]<中度哮喘患兒外周血25-(OH)D水平[(17.92±4.03)ng/mL]<輕度哮喘患兒外周血25-(OH)D水平[(24.53±5.90)ng/mL]，差異有統計學意義(F=32.716，P<0.001)。

2.3 兩組研究對象小氣道功能比較 哮喘組MMEF、FEF25、FEF50、FEF75水平均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.4 不同病情嚴重程度的哮喘患兒小氣道功能比較 重度哮喘患兒MMEF、FEF25、FEF50、FEF75水平<中度哮喘患兒MMEF、FEF25、FEF50、FEF75水平<輕度哮喘患兒MMEF、FEF25、FEF50、FEF75水平，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表1 兩組研究對象哮喘患兒小氣道功能

表2 不同病情嚴重程度的哮喘患兒小氣道功能比較

2.5 不同維生素D缺乏程度的哮喘患兒小氣道功能比較 25-(OH)D缺乏哮喘患兒MMEF、FEF25、FEF50、FEF75水平<25-(OH)D不足哮喘患兒<25-(OH)D充足哮喘患兒，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

2.6 哮喘患兒 25-(OH)D水平與小氣道功能的相關性分析 經Pearson相關性分析，哮喘患兒25-(OH)D水平與MMEF、FEF25、FEF50、FEF75水平均呈正相關(r=0.419、0.386、0.506、0.336，P<0.001)，見圖1。

表3 不同維生素D缺乏程度的哮喘患兒小氣道功能比較

圖1 25-(OH)D水平與小氣道功能的相關性

3 討論

25-(OH)D與兒童哮喘病情密切相關，既往研究[5-6]認為，低25-(OH)D可促進中性粒細胞、嗜酸性粒細胞等呼吸道炎癥細胞募集與激活，并與半乳糖凝集素-3(galectin-3,Gal-3)協同，促進炎癥細胞釋放大量炎癥因子，加重呼吸道炎癥反應，加重病情。本研究結果顯示，較對照組，哮喘組患兒外周血25-(OH)D水平明顯較低，且隨病情嚴重程度增加可見明顯下降趨勢，這與蔣鯤等[7]的報道結論相符。究其原因，25-(OH)D不僅可加重呼吸道炎癥反應加重病情，亦可發揮一定免疫調控作用，直接作用于調節性T細胞，抑制2型免疫反應，減輕氣道慢性炎癥反應，抑制平滑肌收縮，改善黏液過量分泌，因此低水平25-(OH)D患者，哮喘急性發作時癥狀更重[8-9]。

目前評價哮喘患兒疾病控制水平的指標多為FEV1，但臨床仍有部分重度患兒在經治療后FEV1雖可達正常范圍，但小氣道功能并未完全恢復正常，這也是導致哮喘患兒病情反復的重要原因之一[10]。且除重度哮喘患兒外，部分臨床緩解期患兒亦可能存在小氣道功能異常，對哮喘患者，小氣道功能貫穿整個疾病發展，并具動態變化特征，與哮喘患兒預后密切相關，也是評價治療療效的重要指標[11]。而本研究結果顯示，哮喘組MMEF、FEF25、FEF50、FEF75水平均顯著低于對照組。這與既往報道[12]結論相符，均提示較健康兒童，哮喘患兒存在小氣道功能異常。但血清25-(OH)D與哮喘患兒小氣道功能的關系仍不明確。

本研究結果顯示，25-(OH)D缺乏的哮喘患兒MMEF、FEF25、FEF50、FEF75水平<25-(OH)D不足患兒<25-(OH)D充足患兒，且哮喘患兒 25-(OH)D水平與MMEF、FEF25、FEF50、FEF75水平均顯著正相關。究其原因，哮喘作為氣道慢性炎癥性及疾病，因粘液滲出、炎癥細胞浸潤整個氣道，導致小氣道阻力增高，若得不到有效控制，病情反復發作，氣道內皮受損，細胞外基質、支氣管平滑肌等過度增生，加劇氣道高反應性，小氣道阻力進一步增高，形成惡性循環，誘發氣道重塑[13]。而血清25-(OH)D可通過轉化生長因子β(transforming growth factor β,TGF-β)/Smades信號通路發揮免疫調節及抗感染雙重機制，通過調控平滑肌細胞相關基因影響平滑肌及細胞因子釋放，改變氣道結構；與TGF-β受體結合阻斷TGF-β/Smades信號通路下游基因轉錄及表達，與維生素D受體結合抑制細胞質中β-eatenin轉移至細胞核，從而抑制TGF-β1的促纖維化[14]。同時，還可通過對核因子kB活性的調控作用抑制氣道平滑肌細胞增殖；并能降低金屬基質蛋白9表達，抑制黏液、金屬基質蛋白酶分泌[15]。由此亦可見，25-(OH)D對哮喘患兒的氣道功能的影響是通過多渠道共同作用所致。

綜上所述，哮喘患兒外周血25-(OH)D水平相對較低，且與小氣道功能水平顯著正相關，積極糾正25-(OH)D水平不足或缺乏狀態或更利于疾病控制。但本研究也存在一定局限性，如樣本數較小，數據僅為本院哮喘患兒，欠缺代表性，并存在一定混雜因素影響，哮喘患兒外周血25-(OH)D水平與小氣道功能的關系仍有待采集更大樣本量后進一步深入探究。