離子液體中結(jié)晶分離熊果酸和齊墩果酸研究

高意，曹亞慧，范杰平

（南昌大學(xué)資源環(huán)境與化工學(xué)院，江西南昌330031）

引 言

齊墩果酸（oleanolic acid,OA）與熊果酸（urso1ic acid,UA）互為同分異構(gòu)體（化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖1 所示），它們藥理作用相似，均具有抗腫瘤[1]、抗炎[2]、保肝[3]、降血糖[4]、調(diào)血脂、免疫調(diào)節(jié)[5]、抗氧化[6]等藥理作用，表現(xiàn)出廣泛的應(yīng)用前景。但是有研究表明這對(duì)同分異構(gòu)體在質(zhì)和量上常表現(xiàn)出不同的藥效[7]，同時(shí)它們的性質(zhì)非常相近，分離很困難。文獻(xiàn)中有報(bào)道利用模擬移動(dòng)床裝置分離熊果酸和齊墩果酸[8]；或利用甲酸/過氧化氫或間氯過氧化苯甲酸與齊墩果酸反應(yīng)生成三種與熊果酸結(jié)構(gòu)有較大差異的化合物，再通過色譜法進(jìn)行分離[9]。但這些分離方法對(duì)分離設(shè)備要求高，工藝復(fù)雜，不利于大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)，所以必須探索出一種高效、經(jīng)濟(jì)的分離方法，以促進(jìn)OA和UA在臨床治療上的應(yīng)用。

圖1 OA與UA的化學(xué)結(jié)構(gòu)Fig.1 Chemical structure of OA and UA

結(jié)晶分離是利用混合物中各組分在溶劑中的溶解度不同或各組分溶解度隨溫度變化趨勢(shì)不同而實(shí)現(xiàn)分離，是一種很重要的分離純化技術(shù)，在生物技術(shù)、化工和醫(yī)藥等領(lǐng)域應(yīng)用廣泛[10-12]。離子液體是一種綠色非分子型溶劑，擁有獨(dú)特的物理化學(xué)性能，被廣泛應(yīng)用于分析化學(xué)、電化學(xué)、藥物結(jié)晶分離以及有機(jī)合成等領(lǐng)域[13-18]。有研究表明，在結(jié)晶過程中，離子液體不僅能替代常規(guī)溶劑，而且具有很多優(yōu)越性能[19]，如離子液體具有較寬的液態(tài)溫度范圍，有利于多晶型設(shè)計(jì)；離子液體有時(shí)還可提高藥物分子的穩(wěn)定性。

近年來，作者團(tuán)隊(duì)及其他課題組研究了UA 和OA 在乙醇、甲醇、異丙醇、乙酸乙酯、不同濃度乙醇和不同濃度氫氧化鈉+乙醇+水混合溶劑等不同體系中的溶解度[20-23]，但UA 和OA 在這些常規(guī)溶劑中的溶解度都比較小，這無疑會(huì)降低結(jié)晶分離效率。

針對(duì)上述問題，本文測定了UA 和OA 在六種離子液體+乙醇溶液中的溶解度數(shù)據(jù)，六種離子液體包括1-乙基-3-甲基咪唑雙三氟甲磺酰亞胺鹽、1-辛基-3-甲基咪唑四氟硼酸、1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸、1-丁基-3-甲基咪唑雙三氟甲磺酰亞胺鹽、1-辛基-3-甲基咪唑雙三氟甲磺酰亞胺鹽、1-辛基-3-甲基咪唑六氟磷酸。最后以1-辛基-3-甲基咪唑六氟磷酸+乙醇混合溶液為結(jié)晶溶劑，對(duì)結(jié)晶分離工藝進(jìn)行了初步優(yōu)化。

所測溶解度數(shù)據(jù)可為結(jié)晶分離OA 和UA 奠定理論基礎(chǔ)，并且利用離子液體+乙醇混合溶液作為溶劑結(jié)晶分離OA 與UA 是一種綠色、高效、經(jīng)濟(jì)的分離方法，可為結(jié)晶分離其他物質(zhì)提供重要參考。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 實(shí)驗(yàn)材料

UA和OA，均購自南京清韻生物科技有限公司。乙醇（分析純），由西隴科學(xué)股份有限公司提供，純度＞99.7%。1-乙基-3-甲基咪唑雙三氟甲磺酰亞胺鹽，1-辛基-3-甲基咪唑四氟硼酸，1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸，1-丁基-3-甲基咪唑雙三氟甲磺酰亞胺鹽，1-辛基-3-甲基咪唑雙三氟甲磺酰亞胺鹽，1-辛基-3-甲基咪唑六氟磷酸，均購自林洲市科能材料科技有限公司，純度皆大于99%，結(jié)構(gòu)如圖2所示。其余試劑皆為分析純。

圖2 六種離子液體結(jié)構(gòu)Fig.2 The chemical structure of six ionic liquids

1.2 實(shí)驗(yàn)設(shè)備

低溫恒溫反應(yīng)浴（帶有磁力攪拌），DFY-5L/40型，鞏義市予華儀器有限公司；Agilent 1100 高效液相色譜儀（配有四元泵及自動(dòng)進(jìn)樣器，DAD 檢測器），美國安捷倫公司；電子天平，F(xiàn)A2104型，上海倫捷機(jī)電儀表有限公司。

1.3 實(shí)驗(yàn)方法

1.3.1 高效液相色譜法（HPLC）檢測方法 參考作者前期研究結(jié)果[20-22]，利用HPLC方法對(duì)UA和OA進(jìn)行定量分析。色譜條件選定為：Hypersil ODS 色譜柱(4.6 mm×200 mm，5 μm)，柱溫30℃，流動(dòng)相為乙腈∶水=90∶10，流動(dòng)相流速為1 ml/min，檢測波長λ=210 nm。

1.3.2 UA 和OA 在不同離子液體+乙醇混合溶液中溶解度的測定 參考作者前期研究方法[20-22]，利用平衡法測量UA 和OA 在六種離子液體+乙醇混合溶液中的溶解度，溶液中離子液體的質(zhì)量分?jǐn)?shù)均為5%。具體步驟如下。

（1）向西林瓶中加入一定量的離子液體+乙醇混合溶液，放入磁力攪拌子。

（2）將過量的UA 和OA 分別加入西林瓶中，先后用橡皮蓋、封口膜和防水膠帶密封。

（3）將西林瓶置于低溫恒溫反應(yīng)浴中，設(shè)定一定溫度，持續(xù)攪拌48 h。

（4）關(guān)閉磁力攪拌，靜置12 h，用預(yù)先稱重的注射器，安裝濾頭并預(yù)熱后取樣，對(duì)含有樣品飽和溶液的注射器進(jìn)行稱重。通過差減得到所取飽和溶液的質(zhì)量。

（5）飽和溶液注入容量瓶，并用乙醇反復(fù)洗滌，洗滌液也一并加入容量瓶，最后用乙醇定容，利用HPLC測定UA或OA的含量。

（6）根據(jù)式（1）計(jì)算UA 和OA 在飽和溶液中的溶解度（摩爾分?jǐn)?shù)）。每個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)取3 個(gè)樣，所有溶解度數(shù)據(jù)的相對(duì)不確定度都在10%以內(nèi)。

式中，x 表示UA 和OA 的溶解度（摩爾分?jǐn)?shù)），m表示UA 或OA 在飽和溶液中的質(zhì)量，M 表示UA 或OA 的摩爾質(zhì)量，me表示乙醇的質(zhì)量，Me表示乙醇的摩爾質(zhì)量，ms表示離子液體的質(zhì)量，Ms表示離子液體的摩爾質(zhì)量。

1.3.3 UA 和OA 的結(jié)晶分離 利用冷卻結(jié)晶初步探討了結(jié)晶分離UA和OA的實(shí)驗(yàn)條件。

（1）向250 ml 圓底燒瓶中加入一定濃度的1-辛基-3-甲基咪唑六氟磷酸+乙醇混合溶液。

（2）UA 和OA 按照合適的投料比分別加入圓底燒瓶，置于50℃水浴鍋中，攪拌。

（3）當(dāng)燒瓶中的UA 和OA 剛好完全溶解時(shí)，立即取出并置于一定溫度的水浴中冷卻結(jié)晶一段時(shí)間。

（4）過濾，收集結(jié)晶，并放在60℃的烘箱中烘干；用HPLC測定晶體的純度。

2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論

2.1 UA 和OA 在不同離子液體+乙醇混合溶液中的溶解度數(shù)據(jù)

由于所選離子液體的黏度很大，測定溶解度時(shí)操作困難，故以乙醇為稀釋劑降低其黏度，同時(shí)也可降低該分離方法的成本。表1、表2及圖3、圖4列出了UA 和OA 在6 種5%的離子液體+乙醇混合溶液中的溶解度數(shù)據(jù)。與文獻(xiàn)[20-22]比較，加入離子液體后，UA 和OA 的溶解度有一定的提高，這是因?yàn)殡x子液體具有類似表面活性劑的增溶效果；另外，UA 和OA 中的羥基和羧基可與離子液體形成較強(qiáng)的氫鍵，從而增加它們?cè)陔x子液體體系中的溶解度[24-25]。如圖3 和圖4 所示，UA 和OA 在六種離子液體+乙醇混合溶液中的溶解度均隨著溫度的上升而增大，且在5%的1-辛基-3-甲基咪唑六氟磷酸+乙醇混合溶液中UA和OA溶解度差異較大。

2.2 溶解度數(shù)據(jù)的擬合

分別用Apelblat 方程、van’t Hoff 方程、三次多項(xiàng)式模型對(duì)UA 和OA 在六種離子液體+乙醇混合溶液中的溶解度數(shù)據(jù)進(jìn)行了擬合，并通過均方根偏差（RMSD）和相對(duì)平均偏差（RAD）評(píng)價(jià)了模型的適用性，RMSD 和RAD 值越小，說明溶解度數(shù)據(jù)擬合得越好[26]。

RMSD 和RAD 計(jì)算公式分別如式（2）和式（3）所示。

式中,n 表示實(shí)驗(yàn)測量的溶解度數(shù)據(jù)點(diǎn)；xi

圖3 UA溶解度數(shù)據(jù)及Apelblat擬合曲線Fig.3 Mole fraction solubility of UA and correlated by Apelblat model

表1 UA在6種離子液體+乙醇的混合溶液中的溶解度Table 1 Solubility of UA in the six mixed solutions of ionic liquids+ethanol

表2 OA在6種離子液體+乙醇的混合溶液中的溶解度Table 2 Solubility of OA in the six mixed solutions of ionic liquids+ethanol

c表示通過各種擬合方程計(jì)算得到的UA 和OA 摩爾分?jǐn)?shù)；xi是實(shí)驗(yàn)測得的UA和OA的摩爾分?jǐn)?shù)。

標(biāo)槍導(dǎo)彈是一種單兵反坦克導(dǎo)彈，總重22千克，射程4.7公里，是一種射前鎖定、射后不理的導(dǎo)彈，用于攻擊裝甲車輛、直升機(jī)，適合巷戰(zhàn)。

2.2.1 Apelblat 方程擬合 Apelblat 三參數(shù)方程模型[式(4)]是假設(shè)溶解度的熱焓隨溫度線性變化，再由Clausius-Clapeyron 方程推出溶解度隨溫度變化的關(guān)系[27-33]。UA 和OA 溶解度的Apelblat 模型擬合曲線分別如圖3 和圖4 所示，相關(guān)擬合參數(shù)列于表3和表4中。

式中，x 表示UA 或OA 在6 種離子液體+乙醇混合溶液中的摩爾分?jǐn)?shù)；T 表示溫度，K；a、b、c 表示的是模型的三個(gè)不同的參數(shù)。

圖4 OA溶解度數(shù)據(jù)及Apelblat擬合曲線Fig.4 Mole fraction solubility of OA and correlated by Apelblat model

表3 擬合UA溶解度數(shù)據(jù)的Apelblat模型參數(shù)Table 3 Parameters of Apelblat model for UA solubility data

表4 擬合OA溶解度數(shù)據(jù)的Apelblat模型參數(shù)Table 4 Parameters of Apelblat model for OA solubility data

2.2.2 van’t Hoff 方程擬合 在溫度變化范圍不大時(shí)，溶質(zhì)的溶解度與溫度也可用簡化的van’t Hoff模型[式(5)]表示[27-33]。

式中，d和e是van’t Hoff模型的參數(shù)。

UA 和OA 溶解度的van’t Hoff 模型擬合曲線分別如圖5 和圖6 所示，相關(guān)擬合參數(shù)列于表5 和表6中。

2.2.3 多項(xiàng)式經(jīng)驗(yàn)方程 多項(xiàng)式經(jīng)驗(yàn)方程在關(guān)聯(lián)溶解度數(shù)據(jù)時(shí)，假設(shè)在溶劑、溶質(zhì)和壓強(qiáng)等因素確定情況下，溶解度只是隨著溫度的變化而變化[33-34]，本文利用三次多項(xiàng)式[式（6）]對(duì)UA 和OA 的溶解度數(shù)據(jù)進(jìn)行了擬合。

圖5 UA溶解度數(shù)據(jù)及van’t Hoff擬合曲線Fig.5 Mole fraction solubility of UA and correlated by van’t Hoff model

表5 擬合UA溶解度數(shù)據(jù)的van’t Hoff模型參數(shù)Table 5 Parameters of van’t Hoff model for UA solubility data

表6 擬合OA溶解度數(shù)據(jù)的van’t Hoff模型參數(shù)Table 6 Parameters of van’t Hoff model for OA solubility data

UA 和OA 溶解度的三次多項(xiàng)式模型擬合曲線分別如圖7、圖8 所示，相關(guān)擬合參數(shù)列于表7 和表8中。

表7 擬合UA溶解度數(shù)據(jù)的三次多項(xiàng)式模型參數(shù)Table 7 Parameters of cubic polynomial model for UA solubility data

對(duì)比表3～表8 可知：三次多項(xiàng)式模型的RAD 和RMSD 值比Apelblat 方程和van’t Hoff 方程的都要小，所以三次多項(xiàng)式方程能更好地關(guān)聯(lián)OA 與UA 在六種離子液體+乙醇混合溶液中的溶解度數(shù)據(jù)。

2.3 結(jié)晶分離UA與OA的單因素實(shí)驗(yàn)

溶解度測定實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在5%的1-辛基-3-甲基咪唑六氟磷酸+乙醇混合溶液中UA 和OA 溶解度差異較大，故選擇以1-辛基-3-甲基咪唑六氟磷酸+乙醇混合溶液為結(jié)晶溶劑，通過單因素優(yōu)化法，對(duì)結(jié)晶分離工藝進(jìn)行了初步優(yōu)化。探討了離子液體濃度、原料中UA/OA 質(zhì)量比、結(jié)晶溫度、結(jié)晶時(shí)間對(duì)OA在結(jié)晶產(chǎn)品中含量的影響。

圖6 OA溶解度數(shù)據(jù)及van’t Hoff擬合曲線Fig.6 Mole fraction solubility of OA and correlated by van’t Hoff model

表8 擬合OA溶解度數(shù)據(jù)的三次多項(xiàng)式模型參數(shù)Table 8 Parameters of cubic polynomial model for OA solubility data

首先，考察離子液體濃度對(duì)產(chǎn)品中OA 含量（wOA）的影響，分別用1%、3%、5%、7%、9%的1-辛基-3-甲基咪唑六氟磷酸+乙醇混合溶液對(duì)UA 和OA 進(jìn)行結(jié)晶分離，UA 與OA 質(zhì)量比、結(jié)晶溫度、結(jié)晶時(shí)間分別為1∶1、35℃、14 h，由圖9（a）可知，隨著1-辛基-3-甲基咪唑六氟磷酸濃度的增大，OA 質(zhì)量分?jǐn)?shù)先增大后逐漸減小，因此利用5%的1-辛基-3-甲基咪唑六氟磷酸+乙醇溶液結(jié)晶分離UA 和OA 效果較好。

其次，考察原料中UA 與OA 的質(zhì)量比對(duì)產(chǎn)品中OA 含量（wOA）的影響，取UA 與OA 的質(zhì)量比為0.5∶1、1∶1、1.5∶1、2∶1、2.5∶1 的混合物分別進(jìn)行結(jié)晶分離研究，離子液體濃度、結(jié)晶時(shí)間、結(jié)晶溫度分別為5%、35℃、14 h，由圖9（b）可知，在實(shí)驗(yàn)條件范圍內(nèi)，原料中UA 與OA 質(zhì)量比對(duì)結(jié)果影響較小，UA 與OA質(zhì)量比為1.5∶1時(shí)，產(chǎn)品純度稍高。

然后，考察結(jié)晶溫度對(duì)產(chǎn)品中OA 含量（wOA）的影響，當(dāng)離子液體濃度、UA 與OA 的質(zhì)量比、結(jié)晶時(shí)間分別為5%、1.5∶1、14 h，在五個(gè)不同溫度（20、25、30、35、40℃）下分別進(jìn)行結(jié)晶分離實(shí)驗(yàn)，由圖9（c）可知，隨著結(jié)晶溫度的上升，OA 含量緩慢增大；但結(jié)晶溫度超過30℃時(shí)，OA 含量大幅度下降；因此結(jié)晶溫度設(shè)置為30℃較好。

圖7 UA溶解度數(shù)據(jù)及三次多項(xiàng)式擬合曲線Fig.7 Mole fraction solubility of UA and correlated by cubic polynomial model

最后，考察結(jié)晶時(shí)間對(duì)產(chǎn)品中OA 含量（wOA）的影響，將離子液體濃度、UA 和OA 質(zhì)量比、結(jié)晶溫度固定為5%、1.5∶1、30℃，結(jié)晶時(shí)間分別為6、10、14、18、22 h，由圖9（d）可知，隨結(jié)晶時(shí)間的延長，結(jié)晶產(chǎn)物中OA 的質(zhì)量分?jǐn)?shù)先增大后減小，當(dāng)結(jié)晶時(shí)間為14 h時(shí)，OA含量較高。

綜上所述，在5%1-辛基-3-甲基咪唑六氟磷酸+乙醇混合溶劑中，當(dāng)原料中UA 和OA 質(zhì)量比為1.5∶1，結(jié)晶溫度30℃和結(jié)晶時(shí)間14 h，結(jié)晶產(chǎn)物中OA的質(zhì)量分?jǐn)?shù)可達(dá)到85%。

與文獻(xiàn)中模擬移動(dòng)床[8]或色譜法[9]分離UA 和OA 相比較，本方法更為簡便，更易于放大。當(dāng)然，要特別注意離子液體回收利用的問題[35]。結(jié)晶母液經(jīng)過套用后，可采用兩種較簡便的辦法回收離子液體：其一，先回收結(jié)晶母液中的乙醇，再加入另一與離子液體不互溶的溶劑萃取出UA 和OA，離子液體就可實(shí)現(xiàn)回用；其二，先回收結(jié)晶母液中的乙醇，再加入與離子液體可互溶的溶劑，但該溶劑可明顯降低UA 和OA 的溶解度，使UA 和OA 析出，過濾后就可回收離子液體。

3 結(jié) 論

本實(shí)驗(yàn)測定了UA 和OA 在離子液體+乙醇混合溶劑體系的溶解度，并對(duì)其結(jié)晶分離工藝進(jìn)行了初步探討研究，得出如下結(jié)論。

（1）在293.2～333.2 K 范圍內(nèi)，UA 與OA 在六種離子液體+乙醇混合溶液中的溶解度均隨著溫度的上升而增大，其中，在5%的1-辛基-3-甲基咪唑六氟磷酸+乙醇混合溶液中UA 與OA 溶解度差異較大。

（2）溶解度數(shù)據(jù)分別用Apelblat 方程、van’t Hoff 方程和三次多項(xiàng)式模型進(jìn)行了擬合，結(jié)果發(fā)現(xiàn)三次多項(xiàng)式方程能更好地關(guān)聯(lián)UA和OA在6種離子液體+乙醇混合溶液中的溶解度數(shù)據(jù)。

圖8 OA溶解度數(shù)據(jù)及三次多項(xiàng)式擬合曲線Fig.8 Mole fraction solubility of OA and correlated by cubic polynomial model

（3）利用5%的1-辛基-3-甲基咪唑六氟磷酸+乙醇混合溶液對(duì)UA 和OA 進(jìn)行了結(jié)晶分離，通過單因素實(shí)驗(yàn)對(duì)結(jié)晶工藝條件進(jìn)行了初步優(yōu)化，得到較佳的工藝條件：結(jié)晶溫度30℃，結(jié)晶時(shí)間14 h，1-辛基-3-甲基咪唑六氟磷酸的濃度5%，UA 和OA 質(zhì)量比1.5∶1，在此條件下結(jié)晶產(chǎn)物中OA 的質(zhì)量分?jǐn)?shù)可達(dá)到85%。

圖9 結(jié)晶實(shí)驗(yàn)條件對(duì)產(chǎn)品中OA含量的影響
Fig.9 The effect of experiment conditions on the mass fraction of OA in the product

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