醫藥臨床

增加社會距離對新型冠狀病毒傳播的影響

復旦大學公共衛生學院余宏杰課題組開展了人群接觸模式的變化塑造新冠肺炎爆發的傳播動力學相關研究。研究論文發表于Science。通過對武漢和上海采取的干預措施的有效性研究發現，增加社會距離引起了人群行為的改變，可大幅降低人均每日接觸的人數，將主要接觸控制在家庭內部，從而有效減少了新冠病毒的傳播。在采取類似干預措施的其他地區，可采用家庭內部的接觸網絡進行模型研究。目前提出可行的長期干預措施，需綜合考慮學校和工作場所關閉，以及大規模檢測、密切接觸者追蹤等。未來還需要更加深入地定量研究干預措施的有效性、不同年齡人群的易感性、出現顯性和隱性感染的相對風險、傳染性等。

基于年齡的接觸矩陣，A：武漢的有關接觸矩陣；B：疫情爆發期間的接觸矩陣；C：A與B的差值；D-F：上海的接觸矩陣。（圖片來源于復旦大學官網）

學校關閉對疾病傳播的影響，A：增加社會距離及學校關閉期間的R0；B：流行曲線和人群感染的罹患率；C-D：假設人群易感性相同時學校關閉對疾病傳播的影響。（圖片來源于復旦大學官網）

二甲雙胍治療KRAS突變型結直腸癌的研究進展

中山大學中山醫學院高國全教授等與中山大學腫瘤防治中心夏良平等在二甲雙胍治療KRAS突變型結直腸癌的研究中取得新進展。研究論文發表于PNAS（美國科學院院刊）。二甲雙胍已被報道是一種潛在的新型抗腫瘤藥物，但在結直腸癌臨床實驗中其治療作用存在差異和爭議。機制研究表明，突變的KRAS蛋白通過上調DNA甲基轉移酶1（DNMT1），導致二甲雙胍排出細胞的轉運泵分子（MATE1）高甲基化和表達下調。該研究結果為KRAS突變的結直腸癌患者受益于二甲雙胍治療提供了依據。研究團隊正在進行前瞻性臨床試驗，將為二甲雙胍的使用提供更直接的證據。

吸煙導致慢阻肺元兇

浙江大學醫學院附屬第二醫院呼吸與危重癥醫學科沈華浩教授與陳志華教授團隊與合作者通過基礎及臨床實驗發現并證明慢阻肺的發病新機制，即吸煙誘導產生自身彈性蛋白多肽，然后被特異性的T細胞識別，通過自免疫機制導致慢阻肺的發生發展。研究論文發表于European Respiratory Journal。吸煙及彈性蛋白共同誘導的T細胞反應類型是以Th17為主的。在彈性蛋白多肽被釋放后，正是IL-17A這一幫兇幫著招募了巨噬細胞、中性粒細胞等參與了整個后續的氣道炎癥風暴的過程，從而對肺部造成持續性的損害，導致氣道黏液的大量產生，最終導致慢阻肺的發生發展。該研究還為慢阻肺的基礎研究提供了全新的動物模型。

揭示濾泡輔助性T細胞調控新機制

首都醫科大學附屬北京友誼醫院張棟教授與段婷教授團隊合作，闡述了Foxo3如何正向調控濾泡輔助性T細胞（TFH）分化、輔助B細胞產生高親和力抗體的分子機制，為未來的免疫治療提供了潛在策略。研究論文發表于Cell Reports。為闡明Foxo3參與TFH調控的內在機制，研究團隊將Foxo3缺陷的CD4 T細胞和B細胞聯合過繼轉移至免疫缺陷的Rag1敲除小鼠體內，證實Foxo3缺失影響了TFH的分化和功能，進而導致生發中心B細胞分化能力下降。而Foxo3對TFH分化和功能的影響，主要是由于Foxo3能夠結合于CD4 T細胞的IL-21啟動子區域，進而調控IL-21分泌造成的。

解析新冠重要藥靶RNA復制酶結合瑞德西韋的結構并揭示其抑制機制

中國科學院上海藥物研究所許葉春研究員與國內多家機構科學家合作，解析了新冠肺炎病毒重要藥靶RNA復制酶和抑制劑瑞德西韋（Remdesivir）的高分辨冷凍電鏡結構，闡述了RNA復制酶結合RNA的模式，以及瑞德西韋抑制RNA延伸的機制，為基于病毒基因的復制酶的抗新冠病毒藥物，以及廣譜抗病毒藥物研發提供了理論機制和結構基礎。研究論文發表于Science。該研究報道新冠肺炎病毒重要藥靶RNA復制酶的單獨結構，以及同時結合RNA和抑制劑瑞德西韋的高分辨冷凍電鏡結構。這些結構揭示模板引物RNA是如何被識別，以及瑞德西韋對鏈延伸的抑制機制。

新冠肺炎病毒的RNA復制酶結合RNA和抑制劑瑞德西韋復合物的冷凍電鏡結構。（A）復合物結構的冷凍電鏡電子密度圖；（B）復合物結構活性部位的表面視圖；（C）RNA復制酶活性位點的近距離視圖，顯示了與瑞德西韋相互作用的關鍵殘基和堿基。（圖片來源于中國科學院上海藥物研究所網站）

類風濕關節炎診斷標志分子

北京大學人民醫院栗占國教授課題組與國內外合作者聯合，發布了一項大樣本多中心研究成果。研究論文發表于Nature Communications。該項工作進行了訓練和驗證隊列研究，共納入3262名患者，結果顯示，類風濕關節炎（RA）患者的血清可溶性Scavenger receptor-A（sSR-A）水平顯著升高，并且與RA病情程度、骨破壞及自身抗體產生顯著相關。該研究還證實sSR-A是RA的致病分子，可促進炎性T細胞和致炎因子產生，靶向抑制sSR-A可改善疾病的病情及嚴重程度，為RA的診斷和治療提供了新的生物標志物和靶點。該研究對RA早期診斷及靶向治療有重要意義，將使RA患者受益。

細菌分泌型脂酶對黃病毒、新冠病毒和其他包膜病毒的廣譜抗病毒活性

清華大學程功課題組與國內外合作者發現一類可高效殺滅新冠病毒、登革病毒等多種人類致病病毒的細菌蛋白。研究成果發表于預印本平臺BioRxiv。該研究通過對具有抗病毒活性的色素桿菌分泌型蛋白進行功能篩選，發現鑒定了兩個具有脂酶活性的廣譜抗病毒細菌蛋白，可有效抑制如登革病毒（DENV）、寨卡病毒（ZIKV）、新冠病毒（SARS-CoV-2）、人類免疫缺陷病毒（HIV）和單純皰疹病毒（HSV）等包膜病毒感染。后續將在抗病毒效應因子CbAE-2的基礎上進行與新冠病毒受體ACE2的融合蛋白改造，有希望提高其對新冠病毒包膜的特異性和親和力，降低可能存在的細胞毒性。

精準刻畫阿爾茨海默病腦活動和腦網絡異常

中國科學院自動化研究所腦網絡組研究中心聯合中國人民解放軍總醫院、首都醫科大學宣武醫院、天津環湖醫院和山東大學齊魯醫院等國內外多家單位的研究人員通過多中心腦功能影像準確刻畫阿爾茨海默病腦活動和腦網絡異常。研究論文發表于Human Brain Mapping。研究發現腦內默認網絡（DMN）、扣帶回、基底神經節以及海馬體的異常功能連接和局部活動可能是AD認知能力、腦內信息交流受損的基礎。腦網絡異常的嚴重程度的個體間差異與認知損害程度、β淀粉樣蛋白累積程度顯著相關。跨中心獨立驗證的個體識別準確率和臨床評分預測的結果表明腦功能活動異常可能作為AD發生發展可能的影像學標記物。