靶向B細(xì)胞刺激因子抗體的專(zhuān)利技術(shù)分析

蔣超 周奮進(jìn) 賀小麗

摘要：B細(xì)胞刺激因子作為腫瘤壞死因子超家族的成員，在B細(xì)胞發(fā)育、功能調(diào)節(jié)和自身免疫性疾病的發(fā)病中發(fā)揮重要作用，其缺陷或過(guò)量表達(dá)均可引起機(jī)體免疫失衡，從而誘發(fā)多種疾病。與B細(xì)胞刺激因子相關(guān)的蛋白主要包括靶向B細(xì)胞刺激因子或其受體的抗體和多肽，其中抗體可以用于治療與B細(xì)胞刺激因子有關(guān)的自身免疫疾病如系統(tǒng)性紅斑狼、干燥綜合征和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。本文基于DWPI和CNABS數(shù)據(jù)，對(duì)其中檢索得到的靶向B細(xì)胞刺激因子的抗體的專(zhuān)利樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)，分析了該了領(lǐng)域申請(qǐng)量隨時(shí)間變化的趨勢(shì)、技術(shù)來(lái)源國(guó)、主要申請(qǐng)人，并對(duì)重點(diǎn)申請(qǐng)人的技術(shù)發(fā)展脈絡(luò)作梳理，以期了解該領(lǐng)域技術(shù)發(fā)展趨勢(shì)，提高該領(lǐng)域?qū)彶樾屎唾|(zhì)量。

關(guān)鍵詞：B細(xì)胞刺激因子;BLys;抗體;自身免疫疾病

中圖分類(lèi)號(hào)：R730.5;G306文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1003-5168（2020）12-0105-04

1999年Moore[1] 首次發(fā)現(xiàn)了B細(xì)胞刺激因子。與此對(duì)應(yīng)，與B細(xì)胞刺激因子相關(guān)的蛋白制劑如抗體的研究也始于20世紀(jì)90年代末，由于B細(xì)胞刺激因子在B細(xì)胞發(fā)育、功能調(diào)節(jié)和自身免疫性疾病的發(fā)病中發(fā)揮重要作用，因此，B細(xì)胞刺激因子的缺陷或過(guò)量表達(dá)均可引起機(jī)體免疫失衡，從而誘發(fā)多種自身免疫性疾病。由于自身免疫性疾病嚴(yán)重危害人類(lèi)健康，因此，對(duì)于B細(xì)胞刺激因子與自身免疫性疾病關(guān)系的相關(guān)研究各國(guó)一直都在開(kāi)展。本文利用國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局的S系統(tǒng)，選擇 CNABS 為中文專(zhuān)利數(shù)據(jù)庫(kù)，SIPOABS/DWPI 為外文專(zhuān)利數(shù)據(jù)庫(kù)，使用關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，包括：B細(xì)胞刺激因子、抗體、blys、baff、B lymphocyte stimulator、Neutrokine-α、TALL-1、BR3、B淋巴細(xì)胞刺激因子、TACI、BCMA等，通過(guò)人工閱讀去噪、合并同族最終得到專(zhuān)利數(shù)據(jù)樣本248項(xiàng)。并以此為專(zhuān)利數(shù)據(jù)樣本，對(duì)與B細(xì)胞刺激因子相關(guān)蛋白的專(zhuān)利申請(qǐng)量趨勢(shì)、涉及技術(shù)領(lǐng)域、申請(qǐng)國(guó)、申請(qǐng)人進(jìn)行了分析，以及梳理了重點(diǎn)申請(qǐng)人的技術(shù)發(fā)展路線。

1 全球?qū)＠暾?qǐng)量變化趨勢(shì)

B細(xì)胞刺激因子是1999年由Moore首次發(fā)現(xiàn)的新的促炎細(xì)胞因子。因此，相關(guān)的全球?qū)＠暾?qǐng)也是從1999年開(kāi)始呈現(xiàn)大致上升的趨勢(shì)，從2000年至今的申請(qǐng)項(xiàng)數(shù)基本保持在10件以上，說(shuō)明對(duì)與B細(xì)胞刺激因子相關(guān)抗體的的專(zhuān)利技術(shù)的研究一直在不斷發(fā)展變化。就全球申請(qǐng)項(xiàng)數(shù)而言，2002年以后是整個(gè)技術(shù)領(lǐng)域的指數(shù)上升時(shí)期，相關(guān)技術(shù)專(zhuān)利的申請(qǐng)項(xiàng)數(shù)迅速直線上升。2010年以后，雖然相關(guān)技術(shù)仍在進(jìn)步，但專(zhuān)利申請(qǐng)件數(shù)有所下降并在此后緩慢的下降。尤其是在葛蘭素史克旗下的人類(lèi)基因組科學(xué)有限公司研制的抗B細(xì)胞刺激因子的單抗貝利木單抗（商品名為Benlysta）在2011年被FDA獲批上市后，整個(gè)技術(shù)相關(guān)領(lǐng)域的申請(qǐng)量有一個(gè)明顯的下降趨勢(shì)。

與B細(xì)胞刺激因子相關(guān)蛋白制劑的專(zhuān)利在中國(guó)大陸的申請(qǐng)量一直未突破10項(xiàng)/年。總體而言，大部分國(guó)內(nèi)的申請(qǐng)人只在中國(guó)大陸進(jìn)行專(zhuān)利申請(qǐng)。但是，在2011年單抗貝利木單抗（商品名為Benlysta）被FDA獲批上市后，國(guó)內(nèi)申請(qǐng)人在相關(guān)領(lǐng)域的專(zhuān)利申請(qǐng)量反而有所提高，可能是該新藥的獲批上市引起了國(guó)內(nèi)申請(qǐng)人對(duì)該領(lǐng)域的關(guān)注。

2 專(zhuān)利技術(shù)領(lǐng)域分析

為了進(jìn)一步的了解與B細(xì)胞刺激因子相關(guān)抗體涉及的技術(shù)領(lǐng)域并指導(dǎo)相關(guān)專(zhuān)利的檢索，本文對(duì)專(zhuān)利樣本所包含的標(biāo)準(zhǔn)IPC分類(lèi)號(hào)進(jìn)行了頻次統(tǒng)計(jì)。與樣本檢索時(shí)的關(guān)鍵詞相呼應(yīng)，由于與B細(xì)胞刺激因子相關(guān)蛋白中最主要研究的還是針對(duì)該因子的抗體，因此出現(xiàn)頻次最高的分類(lèi)號(hào)是A61K 39/395（抗體;免疫球蛋白），其次是描述產(chǎn)品用途的A61P 35/00（抗腫瘤藥，由于B細(xì)胞刺激因子也可以調(diào)節(jié)B細(xì)胞的功能）、A61P 37/02（治療免疫或過(guò)敏性疾病的免疫調(diào)節(jié)劑）以及A61P 29/00（非中樞性止痛劑，退熱藥或抗炎劑，例如抗風(fēng)濕藥;非甾體抗炎藥）。此外，A61P 37/00（治療免疫或過(guò)敏性疾病的藥物）在表中還包含兩個(gè)下位的分類(lèi)號(hào)A61P 37/02（治療免疫或過(guò)敏性疾病的免疫調(diào)節(jié)劑）以及A61P 37/06（治療免疫或過(guò)敏性疾病的免疫抑制劑），可見(jiàn)，治療免疫或過(guò)敏性疾病是與B細(xì)胞刺激因子相關(guān)抗體的主要用途。最后，從分類(lèi)號(hào)頻次的信息可以看出，與B細(xì)胞刺激因子相關(guān)抗體主要被用于制備治療免疫、過(guò)敏性疾病的藥物。

3 技術(shù)原研國(guó)分析

對(duì)技術(shù)原研國(guó)的分析通常可以反映在該領(lǐng)域各個(gè)國(guó)家的技術(shù)發(fā)展水平，根據(jù)去噪后的24篇專(zhuān)利的本申請(qǐng)來(lái)確定技術(shù)原研國(guó)，提取分析后得到的主要技術(shù)原研國(guó)分布，排名前4的分別為美國(guó)、中國(guó)、英國(guó)、瑞士，四個(gè)國(guó)家的申請(qǐng)量占了總申請(qǐng)量的81%左右，其中美國(guó)以42%的優(yōu)勢(shì)絕對(duì)領(lǐng)先，這也彰顯了美國(guó)作為全球知識(shí)產(chǎn)權(quán)強(qiáng)國(guó)的地位，充分說(shuō)明其具有較強(qiáng)的研發(fā)能力和專(zhuān)利布局意識(shí)。而中國(guó)排名第2，也表明中國(guó)研發(fā)實(shí)力和知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)意識(shí)有了很大的進(jìn)步。英國(guó)雖然排在第3，但是英國(guó)葛蘭素史克旗下的人類(lèi)基因組科學(xué)有限公司（之前為美國(guó)公司）目前擁有本領(lǐng)域唯一一個(gè)被FDA獲批上市的針對(duì)B細(xì)胞刺激因子的單抗貝利木單抗（商品名為Benlysta）。可見(jiàn)，英國(guó)在該領(lǐng)域也有著不俗的實(shí)例。

4 全球重點(diǎn)申請(qǐng)人排名

提取DWPI數(shù)據(jù)庫(kù)樣本的申請(qǐng)人CPY數(shù)據(jù)并統(tǒng)計(jì)其排名，列出了申請(qǐng)人出現(xiàn)頻次最高的10個(gè)申請(qǐng)人。在與B細(xì)胞刺激因子相關(guān)蛋白制劑領(lǐng)域的行業(yè)巨頭為葛蘭素史克公司，其旗下的人類(lèi)基因組科學(xué)有限公司目前擁有唯一一個(gè)被FDA獲批上市的針對(duì)B細(xì)胞刺激因子的單抗貝利木單抗（商品名為Benlysta），該藥成為56年來(lái)首個(gè)用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的新藥。可見(jiàn)，在該領(lǐng)域，葛蘭素史克公司目前一強(qiáng)獨(dú)大。最后，就中國(guó)申請(qǐng)人而言，天津大學(xué)是唯一排在前10位的中國(guó)申請(qǐng)人，但是其專(zhuān)利申請(qǐng)主要在中國(guó)國(guó)內(nèi)并沒(méi)有通過(guò)PCT進(jìn)入其他國(guó)家。

5 重點(diǎn)申請(qǐng)人專(zhuān)利技術(shù)分析

5.1 葛蘭素史克公司

葛蘭素史克（GSK），以研發(fā)為基礎(chǔ)的藥品和保健品公司，產(chǎn)品遍及全球市場(chǎng)。葛蘭素史克由葛蘭素威康和史克必成合并而成，于2000年12月成立。兩家公司的歷史均可追溯至19世紀(jì)中葉，各自在一個(gè)多世紀(jì)的不斷創(chuàng)新和數(shù)次合并中，在醫(yī)藥領(lǐng)域都確立了世界級(jí)的領(lǐng)先地位。葛蘭素史克公司在抗感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸和胃腸道/代謝四大醫(yī)療領(lǐng)域代表當(dāng)今世界的最高水平，在疫苗領(lǐng)域和抗腫瘤藥物方面也雄居行業(yè)榜首。此外，公司在消費(fèi)保健領(lǐng)域也居世界領(lǐng)先地位，主要產(chǎn)品包括非處方藥、口腔護(hù)理品和營(yíng)養(yǎng)保健飲料。在與B細(xì)胞刺激因子相關(guān)抗體領(lǐng)域，葛蘭素史克在2012年收購(gòu)了人類(lèi)基因組科學(xué)有限公司（HGS）并獲得了其對(duì)針對(duì)B細(xì)胞刺激因子的單抗貝利木單抗的所有權(quán)。本文所述的葛蘭素史克公司也包括人類(lèi)基因組科學(xué)有限公司（HGS）。

英國(guó)葛蘭素史克公司相關(guān)專(zhuān)利申請(qǐng)總數(shù)為22項(xiàng)。在這22項(xiàng)中，進(jìn)入中國(guó)的專(zhuān)利申請(qǐng)為6項(xiàng)，主要是保護(hù)抗B細(xì)胞刺激因子的單鏈及其相關(guān)應(yīng)用的專(zhuān)利并對(duì)其篩選得到的重點(diǎn)抗體貝利木單抗進(jìn)行了保護(hù)。雖然，從1990年至今每年專(zhuān)利的申請(qǐng)項(xiàng)數(shù)不多，但是該公司的申請(qǐng)比較穩(wěn)定，基本上每年新的都有相關(guān)的專(zhuān)利申請(qǐng)。英國(guó)葛蘭素史克公司在相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)研發(fā)持續(xù)穩(wěn)定，且目前仍在相關(guān)領(lǐng)域進(jìn)行研究并申請(qǐng)專(zhuān)利進(jìn)行保護(hù)。

5.2 技術(shù)發(fā)展路線

與B細(xì)胞刺激因子相關(guān)的蛋白制劑主要包括靶向B細(xì)胞刺激因子或其受體的抗體和多肽。其中抗體可以通過(guò)阻斷B細(xì)胞刺激因子與其受體的結(jié)合從而用于治療與B細(xì)胞刺激因子有關(guān)的自身免疫疾病如系統(tǒng)性紅斑狼（systemic lupus erythematosus，SLE）、干燥綜合征（ sjogren's syndrome，SS）和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（ rheumatoid arthritis，RA）等。

5.2.1 靶向B細(xì)胞刺激因子或其受體的抗體。2001年6月，葛蘭素史克旗下的人類(lèi)基因組科學(xué)有限公司（HGS）與劍橋抗體技術(shù)有限公司共同首次向美國(guó)專(zhuān)利局提交了關(guān)于特異性結(jié)合BLyS的抗體的專(zhuān)利申請(qǐng)文獻(xiàn)1（US2001019110，申請(qǐng)日20010615）。在文獻(xiàn)1中公開(kāi)了通過(guò)噬菌體展示技術(shù)篩選得到的上千種能特異性識(shí)別人和小鼠BLyS的單鏈抗體（scFv）以及對(duì)單鏈抗體進(jìn)行了人源化的改造。在其中文同族專(zhuān)利文獻(xiàn)2（CN1492878，申請(qǐng)日20010615）最后授權(quán)的權(quán)利要求中只保護(hù)了與SEQ ID NO：327的1-123（即重鏈可變區(qū)序列）和139-249（即輕鏈可變區(qū)序列）具有至少95%相同性的抗體，并限定了BLyS蛋白的氨基酸序列以及其形式為三聚體以及保護(hù)了上述抗體在制備治療自身免疫疾病如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡以及干燥性綜合征的藥物的用途。

2003年，人類(lèi)基因組科學(xué)有限公司（HGS）從篩選的抗體庫(kù)（即在文獻(xiàn)1中公開(kāi)的上千種抗體）中，確認(rèn)了一種候選抗體lymphoStat -B，也就是后來(lái)的貝利木單抗。HGS首先選取了6個(gè)親和力高的scFv，將其轉(zhuǎn)為IgG形式，顯示hBLySmAb-1、hBLySmAb-2有最強(qiáng)的抑制效果。由此確定了2個(gè)候選scFv，接下來(lái)HGS對(duì)這2個(gè)scFv進(jìn)行親和力成熟改造：對(duì)這2個(gè)scFv的VH CDR3末端6個(gè)氨基酸進(jìn)行隨機(jī)突變，篩選出對(duì)應(yīng)的親和力更強(qiáng)的scFv。HGS由此確定了2個(gè)候選scFv：hBLySsc-1.and hBLySsc-2，接下來(lái)HGS對(duì)這2個(gè)scFv進(jìn)行親和力成熟改造：對(duì)這2個(gè)scFv的VH CDR3末端6個(gè)氨基酸進(jìn)行隨機(jī)突變，篩選出對(duì)應(yīng)的親和力更強(qiáng)的scFv，即hBLySsc- 1.1（IC50為0.7nM，比hBLySsc-1高10倍）和 hBLySsc-2.1（IC50為0.2nM，比hBLySsc-1高20倍）。HGS將親和力改造的scFv庫(kù)中選取親和力最高的30幾個(gè)scFv都轉(zhuǎn)為IgG形式，再次測(cè)定親和力。hBLySsc-1.1轉(zhuǎn)為IgG后的hBLySmAb-1.1具有最強(qiáng)的活性，成為候選藥物，命名為L(zhǎng)ymphoStat-B（即貝利木單抗）。同時(shí)，人類(lèi)基因組科學(xué)有限公司在專(zhuān)利文獻(xiàn)3（EP1933873，申請(qǐng)日20061005）對(duì)上述抗體重鏈和輕鏈的CDR區(qū)進(jìn)行了保護(hù)并將B細(xì)胞刺激因子重新命名為Neutrokine-α。此外，在該專(zhuān)利的實(shí)施例中還對(duì)中和Neutrokine-α（即B細(xì)胞刺激因子）蛋白的抗體（Belimumab（貝利木單抗））治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡以及類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行了總結(jié)：HGS對(duì)貝利木單抗進(jìn)行了一系列體內(nèi)體外試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)貝利木單抗對(duì)BLyS有高親和力，如能導(dǎo)致食蟹猴脾臟和淋巴結(jié)的B細(xì)胞衰竭。證實(shí)LymphoStat-B具有治療自身免疫病的潛力。之后HGS便加緊推進(jìn)LymphoStat-B的系統(tǒng)性紅斑狼瘡以及類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎適應(yīng)癥的臨床研究，其中類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎適應(yīng)癥在II期失敗，系統(tǒng)性紅斑狼瘡則繼續(xù)前行。

葛蘭素史克旗下的人類(lèi)基因組科學(xué)有限公司在2005年申請(qǐng)的專(zhuān)利文獻(xiàn)4（US20050255532，申請(qǐng)日20050210）中公開(kāi)了一種施用BLyS抑制劑以及免疫抑制藥物用于降低哺乳動(dòng)物中免疫球蛋白水平的方法，其中是BLyS抑制劑可以是抗BLyS的抗體。專(zhuān)利文獻(xiàn)5（US20070086979，申請(qǐng)日20061005）中公開(kāi)了公開(kāi)了一種Neutrokine-α的抑制劑，其可以是抗Neutrokine-α的抗體（即貝利木單抗）。該抗體可以用于治療體內(nèi)抗核抗體的濃度高于30IU/mL的患者。此外，文獻(xiàn)5也記載了一種處方，該處方包括作為緩沖劑的組氨酸、表明活性劑聚山梨酯醇、NaCl以及貝利木單抗，pH為6.0。同時(shí)，還公開(kāi)了該處方可以用于治療自身免疫疾病如類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征等。

之后，在文獻(xiàn)6（US20090081213，申請(qǐng)日20080805）公開(kāi)了使用貝利木單抗治療自身免疫缺陷相關(guān)疾病如干燥綜合征的方法并對(duì)貝利木單抗施用的時(shí)間以及劑量進(jìn)行了限定。此外，在實(shí)施例中對(duì)貝利木單抗治療自身免疫疾病中的干燥綜合征的臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行了總結(jié)。在文獻(xiàn)7（US20110014190，申請(qǐng)日20100212）中公開(kāi)了一種病人提高移植器官后的耐受度的方法，包括施用給病人有效劑量的B細(xì)胞刺激因子抑制劑從而延緩或抑制病人體內(nèi)移植器官的免疫排斥。上述B細(xì)胞刺激因子抑制劑可以是貝利木單抗。之后，HGS公司在2010年申請(qǐng)的專(zhuān)利文獻(xiàn)8（US20110117093，申請(qǐng)日20101028）公開(kāi)了一種臨床治療或診斷患有自身免疫疾病的個(gè)人的方法，包括分析從診斷患有自身免疫疾病的個(gè)人提取的生物樣本，檢測(cè)B細(xì)胞中是否存在BCMA蛋白的大量表達(dá)，其中BCMA蛋白的表達(dá)水平與自身免疫疾病相關(guān)，之后根據(jù)該結(jié)果選擇對(duì)其最有效的治療方案;其中該方案包括施用BLyS抑制劑。該抑制劑選自BAFF-R-Ig、TACI-Ig或BCMA-Ig。可見(jiàn)，在靶向BLyS的單鏈抗體研制成功之后，HGS公司進(jìn)而將研發(fā)方向選擇在了與B細(xì)胞刺激因子結(jié)合的受體BAFF-R、TACI和BCMA與免疫球蛋白進(jìn)行融合構(gòu)建重組免疫球蛋白上。

之后在2011年申請(qǐng)的專(zhuān)利文獻(xiàn)9（US20110311548，申請(qǐng)日20110617）中公開(kāi)了一種治療、預(yù)防或改善患者哮喘的方法，包括給患者施用有效劑量的抗B細(xì)胞刺激因子的抗體從而治療、預(yù)防或改善患者的哮喘病。其中抗B細(xì)胞刺激因子的抗體為貝利木單抗。可見(jiàn)，HGS公司直到2011年仍然在為抗B細(xì)胞刺激因子的抗體貝利木單抗在治療其它適應(yīng)癥的專(zhuān)利進(jìn)行布局。

如前所述，葛蘭素史克在2012年收購(gòu)了人類(lèi)基因組科學(xué)有限公司。之后葛蘭素史克公司繼續(xù)對(duì)貝利木單抗的用途進(jìn)行拓展并在專(zhuān)利上進(jìn)行布局并在專(zhuān)利文獻(xiàn)10（WO2017050833，申請(qǐng)日20160921）公開(kāi)了一種將結(jié)合B細(xì)胞刺激因子的抗體貝利木單抗與結(jié)合CD20的抗體聯(lián)合使用治療自身免疫疾病的方法，并在權(quán)利要求中對(duì)治療周期以及施用量進(jìn)行了詳細(xì)的限定。可見(jiàn)，葛蘭素史克公司（包括HGS公司）在布局抗體（即貝利木單抗）專(zhuān)利同時(shí)，也積極地拓展保護(hù)其在治療不同疾病以及聯(lián)合治療中的應(yīng)用。

6 結(jié)語(yǔ)

本文根據(jù)專(zhuān)利數(shù)據(jù)庫(kù)（CNABS、DWPI）針對(duì)與B細(xì)胞刺激因子相關(guān)抗體的專(zhuān)利申請(qǐng)進(jìn)行了全面檢索，分析了相關(guān)專(zhuān)利的全球以及中國(guó)申請(qǐng)量趨勢(shì)，重點(diǎn)申請(qǐng)人的在華以及全球的申請(qǐng)量趨勢(shì)，技術(shù)領(lǐng)域分布，主要技術(shù)原研國(guó)，主要原研國(guó)歷年申請(qǐng)量趨勢(shì)，主要申請(qǐng)目標(biāo)國(guó)，并重點(diǎn)介紹了主要?jiǎng)?chuàng)新主體葛蘭素史克公司的相關(guān)產(chǎn)品的技術(shù)演進(jìn)路線，希望對(duì)該領(lǐng)域的突破和新技術(shù)的創(chuàng)造提供思路。

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