健脾利濕祛瘀方聯合多烯磷脂酰膽堿治療非酒精性脂肪肝臨床研究*

謝 旭，譚泳梅，麥明杰，張銘業(yè)，李國煥

（1. 廣東省珠海市高新技術產業(yè)開發(fā)區(qū)人民醫(yī)院，廣東 珠海 519085； 2. 廣東省珠海市中西醫(yī)結合醫(yī)院，廣東 珠海 519000）

非酒精性脂肪肝病會造成肝臟組織正常功能的損傷，患者在病情發(fā)展過程中會出現單純性脂肪肝、非酒精性脂肪肝等，并進展到肝硬化階段［1］。其發(fā)生還會導致胰島素抵抗、脂質類指標水平上升，誘發(fā)糖尿病、動脈粥樣硬化、心腦血管疾病及并發(fā)惡性腫瘤［2］。該病近年的發(fā)病率逐漸升高，已成為僅次于病毒性肝炎的第二大類肝臟疾病，常規(guī)治療方法有抗炎、保肝和飲食運動療法等。多烯磷脂酰膽堿是肝病輔助藥物，近些年逐漸用于非酒精性脂肪肝的治療，但對肝臟功能的恢復和逆轉效果欠佳［3-4］。非酒精性脂肪肝屬中醫(yī)“脅痛”“痰濁”“積聚”“痞滿”等范疇，中醫(yī)治療主要采用健脾、利濕、活血、祛瘀等手段，健脾利濕祛瘀方則是在此中醫(yī)理論指導下得到的經典方劑［5-6］。本研究中觀察了健脾利濕祛瘀方聯合多烯磷脂酰膽堿治療不同程度非酒精性脂肪肝的效果及對肝臟剪切波波速的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

西醫(yī)診斷標準［7］：①肝區(qū)近場回聲彌漫性增強（強于腎臟和脾臟），遠場回聲逐漸衰減；②肝內管道結構顯示不清；③肝臟輕至中度腫大，邊緣角成圓鈍狀；④彩色多普勒超聲血流顯像提示肝內彩色血流信號減少或不易顯示，但肝內血管走向正常；⑤肝右葉包膜及橫膈回聲顯示不清或不完整。具備上述①項及②～④項中任意一項即可確診為輕度脂肪肝；具備上述①項及②～④項中任意兩項即可確診為中度脂肪肝；具備上述①項，②～④項中的2 項及⑤項即可確診為重度脂肪肝。

中醫(yī)診斷標準［8］：1）主癥，右脅下痞塊或右脅肋刺痛。2）次癥，①納呆；②胸脘痞悶；③面色晦暗。3）舌脈，舌淡暗、有瘀斑、苔膩，脈弦滑或澀。患者有主癥1 項及次癥2 項并參考舌脈即可確診。

納入標準：符合上述中醫(yī)、西醫(yī)診斷標準并確診；年齡18～65 歲；入組前未接受類似治療藥物干預；對本研究擬用藥物無過敏反應；精神狀態(tài)、認知功能正常，能配合治療。本研究方案符合《赫爾辛基醫(yī)學宣言》中倫理學要求，患者及其家屬簽署知情同意書。

排除標準：其他肝臟組織疾病，如活動性病毒肝炎；嚴重的心、肝、腎功能不全；妊娠期或哺乳期；基礎資料、臨床資料不完整。

脫落／剔除標準：中途自愿退出本研究；檢測結果缺失或不完善，影響療效判定；未嚴格按治療方案服藥；隨訪期間失訪。

病例選擇與分組：選取廣東省中醫(yī)院珠海醫(yī)院2017 年5 月至2019 年5 月收治的不同程度非酒精性脂肪肝患者180 例，隨機分為觀察組和對照組，各90 例，再分別按病情輕度、中度、重度分為1，2，3 組，各30 例。各組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 各組患者一般資料比較（n ＝30）

1.2 方法

各組患者入院均予非酒精性脂肪肝基礎治療，包括抗炎、保肝、調血脂、降血糖，低鹽低脂低糖飲食控制，運動干預，補充微量元素，維持水電解質平衡等；并給予多烯磷脂酰膽堿膠囊（賽諾菲＜北京＞制藥有限公司，國藥準字H20059010，規(guī)格為每粒228 mg）口服，起始劑量每次2 粒，每日3 次，4 周后減量至每次1 粒，每日3 次。各觀察組患者加用健脾利濕祛瘀方（組方：黨參20 g，山藥、茯苓、薏苡仁各15 g，川芎、白術、赤芍、厚樸、柴胡各10 g，陳皮、甘草各5 g），每日1 劑，加水1 000 mL 煎取300 mL，早晚各服1 次。各組均連續(xù)治療3 個月。

1.3 觀察指標及療效判定標準

觀察指標：1）肝功能指標，分別于治療前后1 d 采集患者空腹靜脈血，加入肝素抗凝管，采用1-16K 型低溫高速離心機（美國Sigma 公司）3 000 r／min，離心10 min，分離得血清，采用iMagic-S5 型全自動生化分析儀（深圳市庫貝爾生物科技股份有限公司）檢測患者總膽紅素（TBil）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）。2）肝纖維化指標，采用酶聯免疫吸附法，使用MultiFlo FX 型全自動多功能酶標儀（美國博騰儀器公司）檢測Ⅲ型前膠原肽（Ⅲ-PC）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）、層粘連蛋白（LN）、透明質酸（HA）水平。試劑盒均購于安徽深藍醫(yī)療科技有限公司，操作步驟按儀器操作規(guī)程和試劑盒說明書要求進行。3）肝臟超聲，治療前后使用ACUSON SC2000 型超聲成像系統（德國Siemens 公司），使用配有聲觸診組織量化技術（VTQ）成像技術，檢查時使用4C1 凸陣探頭，頻率4.0 MHz，組織諧波成像，機械指數1.7，記錄患者肝臟實質的剪切波波速，測定6 次，取平均值。

療效判定［7］：顯效，癥狀、體征消失或顯著緩解，肝功能指標、肝纖維化指標及影像學檢查結果恢復正常；有效，臨床癥狀顯著緩解，肝功能、肝纖維化等主要指標水平較治療前下降多于50%；無效，臨床癥狀、肝功能、肝纖維化指標水平均無改善。總有效＝顯效＋有效。

安全性：觀察患者治療期間惡心嘔吐、皮疹、腹瀉、食欲降低等不良反應發(fā)生情況。

1.4 統計學處理

采用SAS 21.0 統計學軟件分析。計量資料以表示，行t檢驗；計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗。P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2 至表6。

表2 各組患者肝纖維化指標比較 ± s，n ＝30）

表2 各組患者肝纖維化指標比較 ± s，n ＝30）

注：與相應對照亞組比較，*P ＜0.05；與同大組內第1 亞組比較，#P ＜0.05；與同大組內第2 亞組比較，＆P ＜0.05。表3 至表5 同。

Ⅲ-PC（ng／L） Ⅳ-C（ng／L） LN（μg／L） HA（μg／L）組別觀察1 組觀察2 組觀察3 組對照1 組對照2 組對照3 組治療前192.32±23.17 245.31±29.25 281.79±35.84 190.09±22.34 243.12±28.69 285.10±31.68治療后109.74±13.62*147.70±16.92*#194.12±24.01*#＆124.09±15.11 176.93±19.26#217.85±28.89#＆治療前78.98±9.27 89.91±9.85 98.65±9.93 76.92±9.43 88.10±9.20 97.34±9.54治療后47.28±6.03*56.68±6.89*#63.37±7.13*#＆54.19±6.23 61.75±6.97#70.92±7.24#＆治療前145.35±19.03 189.72±25.24 235.82±29.17 144.11±18.23 186.42±23.09 230.23±27.98治療后89.20±11.02*102.27±15.45*#134.84±18.23*#＆98.31±13.42 115.87±19.14#157.09±23.17#＆治療前92.31±10.65 112.34±12.79 138.56±15.30 91.07±10.44 110.25±12.88 136.34±14.76治療后40.30±5.74*56.92±6.96*#69.32±7.96*#＆49.12±5.94 63.78±7.12#77.12±8.85#＆

表3 各組患者臨床療效比較［例（%），n ＝30］

表4 各組患者肝功能指標比較 ± s，n ＝30）

表4 各組患者肝功能指標比較 ± s，n ＝30）

組別TBil（μmol／L） ALT（IU／L） AST（IU／L）觀察1 組觀察2 組觀察3 組對照1 組對照2 組對照3 組治療前42.12±5.82 49.14±6.21 56.12±6.80 41.87±5.76 48.54±6.03 55.24±6.74治療后19.70±4.42*24.87±4.92*#31.09±5.01*#＆23.67±4.18 29.85±5.27#37.80±5.63#＆治療前80.34±7.92 88.72±8.63 97.18±9.34 79.74±8.03 87.23±8.20 96.68±9.25治療后40.01±5.12*46.53±5.61*#53.92±6.42*#＆45.47±5.11 51.84±6.05#60.45±6.29#＆治療前85.12±8.03 93.72±8.24 105.82±9.17 84.11±8.23 92.42±8.09 105.02±9.02治療后39.25±5.02*45.74±5.85*#56.23±6.19*#＆46.31±5.42 55.12±6.09#63.09±7.14#＆

表5 各組患者肝臟剪切波波速比較 ± s，m／s，n ＝30）

表5 各組患者肝臟剪切波波速比較 ± s，m／s，n ＝30）

組別觀察1 組觀察2 組觀察3 組治療前2.45±0.42 2.67±0.47 2.89±0.48治療后0.97±0.35*1.34±0.40*#1.57±0.39*#＆組別對照1 組對照2 組對照3 組治療前2.48±0.43 2.69±0.48 2.92±0.49治療后1.38±0.39 1.62±0.37#1.84±0.38#＆

表6 各組患者不良反應發(fā)生情況比較［例（%），n ＝30］

3 討論

目前，對于非酒精性脂肪肝的治療，西醫(yī)并無特效手段，主要是基礎保肝和對癥治療，但肝臟功能的恢復和逆轉效果欠佳。多烯磷脂酰膽堿是臨床治療肝臟疾病的輔助用藥［9］。多烯磷脂酰膽堿在結構上與內源性的磷

脂相似，是將脂質從肝細胞轉運到外周儲存所必需的物質，磷脂由于脂蛋白合成受阻易導致脂肪肝。因此，多烯磷脂酰膽堿可補充進入肝細胞，并以完整的分子與肝細胞膜及細胞器膜相結合，恢復脂蛋白轉運過程，改善肝功能和酶活力指標［10-11］。本研究中，各對照組總有效率介于60%～80%，表明單用多烯磷脂酰膽堿即有一定效果。而要獲得更好的效果，多藥聯合等綜合治療已成為主流治療方式。

中醫(yī)中并無非酒精性脂肪肝這一病名，根據其主要癥狀可將其歸為“脅痛”“痰濁”“積聚”“痞滿”“肥氣”等范疇，患者由于先天稟賦不足、正氣虧虛、外部攝入過多而導致脾胃虛弱、運化失常，精微物質輸布異常，反化為水濕、痰飲，久為濁邪，繼而積聚成瘀而生熱，久之機體內痰、濕、濁、瘀、熱蘊結于肝體，繼而傷肝致病［12-14］。中醫(yī)治療該病以健脾和胃、疏肝理氣、清熱利濕、化瘀散結等為主要原則。健脾利濕祛瘀方中，黨參、白術、山藥健脾和胃、補中益氣、清熱燥濕、利濕消積，為君藥；茯苓、薏苡仁、川芎利水滲濕、行氣活血散瘀，為臣藥；赤芍、厚樸、柴胡、陳皮清熱涼血、散瘀止痛、下氣除滿、疏肝解郁、祛濕活血，共為佐藥；甘草理氣和中、調和諸藥，為使藥。全方配伍合理，共奏健脾和胃、清熱利濕、化瘀散結、疏肝理氣之功效［15-16］。本研究中，各觀察組總有效率均明顯優(yōu)于對照組，體現了健脾利濕祛瘀方參與中西醫(yī)結合治療的優(yōu)勢。各觀察組肝功能指標、肝纖維化指標改善程度均明顯優(yōu)于相應對照組，從血清生化指標的角度證實了健脾利濕祛瘀方對不同程度非酒精性脂肪肝患者的肝功能的逆轉和恢復作用。各觀察組患者的肝臟剪切波波速低于相應對照組，表明健脾利濕祛瘀方可進一步改善患者肝臟血液循環(huán)的阻滯狀態(tài)，減輕肝纖維化，從而降低肝臟剪切波波速。且1 組指標優(yōu)于2 組，2 組指標優(yōu)于3 組（P ＜0.05）。各組不良反應發(fā)生率均較低且相當，提示促脾利濕祛瘀方不會明顯增加不良反應。

綜上所述，健脾利濕祛瘀方聯合多烯磷脂酰膽堿治療不同程度非酒精性脂肪肝，能改善患者的肝功能、肝纖維化指標，降低肝臟剪切波波速，且病情越輕，效果越好。