大劑量免疫球蛋白聯合美羅培南治療新生兒敗血癥臨床評價*

袁 立，余金蓉，趙 明

（1. 湖北省應城市人民醫院新生兒科，湖北 孝感 432400； 2. 湖北省武漢市第一醫院新生兒科，湖北 武漢 430022）

新生兒敗血癥（NS）是指出生28 d 內出現的新生兒感染性疾病，在活產兒中發生率為1‰～8‰，全世界每年約100 萬新生兒因敗血癥死亡，占新生兒死亡總數的1／4［1］。早產兒由于免疫系統尚未發育完善，免疫功能低下，增加了感染風險。臨床多用抗生素治療NS，但隨著細菌耐藥性的加重，常規抗生素療效欠佳。美羅培南為新一代碳青霉烯類抗生素，可通過抑制細菌細胞壁的合成而發揮抗菌作用，抗菌活性強且抗菌譜廣［2］。免疫功能低下與新生兒感染的發生密切相關，近年來，免疫療法在NS 治療中逐漸受到重視。靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）能補充機體內源性球蛋白，提高免疫功能，增強其抗感染能力［3-4］。本研究中探討了大劑量免疫球蛋白聯合美羅培南治療NS 的臨床療效及對患兒血清膽紅素和血小板水平的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取應城市人民醫院新生兒科2017 年1 月至2018 年12 月收治的NS 患兒160 例，均符合NS 診斷標準［5］，其家屬簽署知情同意書。排除伴先天性重要臟器畸形、自身免疫性疾病、血液系統疾病及已使用其他免疫制劑者。按隨機數字表法分為對照組和觀察組，各80 例。兩組患兒一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患兒一般資料比較（n ＝80）

1.2 方法

兩組患兒均予維持水電解質平衡、改善微循環及其他對癥支持治療，并予靜脈滴注注射用美羅培南（珠海聯邦制藥股份有限公司，國藥準字H20113179，規格為每支按C17H25N3O5S 計0.5 g）20 mg／kg，每8 h 1 次，治療7 d。觀察組患兒加用大劑量（400 mg／kg）靜注人免疫球蛋白（pH4）（國藥集團上海血液制品有限公司，國藥準字S20023011，規格為每瓶2.5 g ∶50 mL）靜脈滴注，初始滴速為4～6 滴／分，若能耐受則逐漸加快滴注速率，于2 h 內滴完，連用3 d。

1.3 觀察指標及療效判定標準

觀察指標：1）癥狀改善時間，記錄患兒拒奶改善時間、體溫穩定時間及神經癥狀改善時間。2）血清學指標，采集患兒空腹靜脈血，應用IMMAGE 型全自動特種蛋白分析儀（美國Beckman Coulter 公司）測定血清免疫球蛋白（Ig）G，IgM，IgA 水平；應用酶聯免疫吸附（ELISA）法檢測白細胞介素8（IL-8）、降鈣素原（PCT）水平，應用免疫散射比濁法檢測C 反應蛋白（CRP）水平；應用全自動生化分析儀檢測丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、總膽紅素（TBil）水平，應用XT-1800i 型全自動血細胞分析儀測定血小板計數（PLT）、平均血小板體積（MPV）。

療效判定［6］：治愈，病情好轉，癥狀基本消失，實驗室檢查結果無異常；顯效，病情好轉，大部分癥狀消失，實驗室檢查中僅1 項未恢復；進步，病情控制，但癥狀依然存在；無效，病情無明顯好轉，甚至有加重。總有效＝顯效＋有效。

1.4 統計學處理

采用SPSS 20.0 統計學軟件分析。計量資料以表示，行t檢驗；計數資料以率（% ）表示，行χ2檢驗。P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2 至表7。

表2 兩組患兒臨床療效比較［例（%），n ＝80］

表3 兩組患兒癥狀改善時間比較 ± s，d，n ＝80）

表3 兩組患兒癥狀改善時間比較 ± s，d，n ＝80）

5.92 ±1.45 8.23 ±2.34組別觀察組對照組t 值P 值拒奶改善4.91 ±1.54 6.83 ±2.12 6.554 0.000體溫穩定3.62 ±1.13 6.47 ±1.54 13.345 0.000神經癥狀改善7.505 0.000

表4 兩組患兒血清免疫球蛋白水平比較 ± s，g／L，n ＝80）

表4 兩組患兒血清免疫球蛋白水平比較 ± s，g／L，n ＝80）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05；與對照組治療后比較，#P ＜0.05。表5 和表7 同。

治療前6.89±0.89 6.73±0.94組別IgG IgM IgA觀察組對照組治療后10.58±1.57*#7.41±1.16*治療前0.86±0.26 0.89±0.29治療后0.95±0.36 0.91±0.32治療前0.32±0.10 0.30±0.09治療后0.34±0.11 0.32±0.10

表5 兩組患兒血清炎性因子水平比較 ± s，g／L，n ＝80）

表5 兩組患兒血清炎性因子水平比較 ± s，g／L，n ＝80）

治療后54.14±10.36*#68.32±15.74*組別IL-8（ng／L） PCT（ng／mL） CRP（mg／L）觀察組對照組治療前116.57±31.25 112.54±29.54治療前9.21±2.76 8.96±2.54治療后2.42±0.63*#3.76±0.86*治療前26.32±6.25 25.94±5.87治療后17.52±5.13*#19.67±4.76*

表6 兩組患兒不良反應發生情況比較［例（%），n ＝80］

表7 兩組患兒血清ALT，TBil，PLT，MPV 水平比較 ± s，n ＝80）

表7 兩組患兒血清ALT，TBil，PLT，MPV 水平比較 ± s，n ＝80）

治療后25.91±8.21 26.12±4.65 ALT（U／L） TBil（μmol／L） PLT（×109／L） MPV（fL）組別觀察組對照組治療前28.12±6.25 27.68±5.46治療前71.54±19.54 68.74±9.12治療后34.12±10.21*#41.45±7.68*治療前103.56±28.25 101.45±26.74治療后167.24±36.41*#145.32±30.66*治療前11.72±3.15 11.66±2.76治療后9.51±2.41*#10.35±2.38*

3 討論

NS 是新生兒常見危重感染性疾病，是導致新生兒死亡的重要原因。美羅培南對NS 病原菌有較高的抗菌活性，作用優于第3 代頭孢類抗生素。美羅培南不僅化學穩定性高，抗菌作用強，且腎毒性及神經毒性較小，安全性更高［7］。近年的研究認為，對于NS 患兒，除予以抗生素治療外，免疫治療也尤為重要。IVIG 能提高患兒機體被動免疫力，增強抗感染能力［8］。本研究結果顯示，大劑量IVIG 聯合美羅培南治療NS 能促進患兒臨床癥狀改善。

IVIG 是提取自人胎盤血或健康人靜脈血的生物制品，主要活性成分為具有抗廣譜病毒及細菌作用的IgG，靜脈輸注后不僅能殺滅病原體，還具有免疫調節作用，廣泛應用于原發性或繼發性免疫球蛋白缺陷癥的治療［9］。新生兒感染治療時聯合IVIG 與基礎治療，能有效提高療效［10］。本研究結果顯示，IVIG 能有效提高患兒血清IgG水平，從而增強機體免疫功能及對病原體的清除能力。

NS 發病機制為致病菌侵入新生兒體內，在血液循環中生長繁殖，產生毒素，從而引起全身炎性反應。IL-8屬中性粒細胞的關鍵趨化因子，能促進炎性因子的表達及釋放。PCT 和CRP 均是感染性疾病的重要診斷指標［11］。本研究結果顯示，治療后，觀察組患兒血清IL-8，PCT，CRP 水平均明顯低于對照組，表明大劑量IVIG 聯合美羅培南治療NS 能有效減輕炎性反應。

NS 發生后機體過度的炎性反應可導致全身臟器損傷。肝臟是敗血癥常累及的靶器官，肝臟組織出現損傷時，肝細胞轉氨酶會釋放入血，并會對膽汁代謝產生影響，導致外周血膽汁酸水平升高［12-13］。血小板是成熟骨髓巨核細胞脫落下來的胞質小塊，在敗血癥發生時，細菌及其代謝物質會損傷血管內皮細胞，細胞毒素會抑制骨髓造血功能，導致血小板產生減少；此外，血小板數量的減少會引起血小板代償性體積增大，表現為MPV 增高［14-15］。血小板指標對NS 的診斷有重要價值［16］，其水平與NS 預后密切相關［17］。本研究結果顯示，治療后，觀察組患者TBil 及MPV 均明顯低于對照組，PLT 明顯高于對照組，表明大劑量IVIG 聯合美羅培南治療NS，能改善膽紅素和血小板水平。兩組不良反應發生率無顯著差異，表明聯合治療方案不會明顯增加不良反應。

綜上所述，大劑量IVIG 聯合美羅培南治療NS，能有效改善患兒癥狀，增強機體免疫功能，減輕炎性反應，并改善膽紅素和血小板水平。