3-苯甲酰亞胺-1-叔丁氧羰基哌啶-4-酮合成

王詠琪 仝紅娟

摘 ? ? ?要： 以3-溴-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯和鄰苯二甲酰亞胺化鉀為原料，經過親核取代反應合成得到目標化合物3-苯甲酰亞胺-1-叔丁氧羰基哌啶-4-酮，其結構經過1H NMR和ESI-MS進行確證。并進一步對產物收率的影響因素進行了考察，確定了最佳反應條件為：物料比n（化合物3）∶n（化合物2）= 1.1∶1;反應溫度100 ℃;反應時間9 h。在最佳反應條件下，目標產物收率為76.8%。

關 ?鍵 ?詞：哌啶酮衍生物;4-哌啶酮;親核取代反應;合成

中圖分類號：TQ463 ? ? ? 文獻標識碼： A ? ? ? 文章編號： 1671-0460（2020）04-0560-04

Abstract：3-Phthalimide-1-boc-piperidin-4-one was synthesized from tert-butyl 3-bromo-4-oxopiperidine-1- carboxylate and potassium phthalimide through nucleophilic substitution reaction. The structure of the product was confirmed by 1H NMR and ESI-MS. The optimal reaction conditions were also determined as follows： n（compound 3） ∶n（compound 2） = 1.1∶1， the reaction temperature 100 ℃ and the reaction time 9 h.Under above conditions， the yield of target compound reached 76.8% .

Key words： Piperidone derivative; 4-piperidone; Nucleophilic substitution reaction; Synthesis

哌啶酮衍生物作為一種重要的醫藥中間體，廣泛地應用于很多藥物分子結構中[1-3]。4-哌啶酮是一種具有代表性的哌啶酮衍生物，其結構上的羰基、鄰位的亞甲基以及氮取代可以發生許多有機反應[4]，因而被廣泛地應用于各種藥物分子的設計合成中，例如用于治療帕金森類精神藥物哌馬色林（Pimavanserin）（圖1）[5]、胃腸道動力藥物西沙比利（Cisapride）（圖2）[6]、抗過敏性結膜炎滴眼液阿卡他定（Alcaftadine）（圖3）[7]、抗過敏藥物酮替酚（Ketotifen）（圖4）[8]、鎮痛藥物芬太尼（Fentanyl）[9]和鹽酸哌替啶（Pethidine Hydrochloride）（圖5）[10]、抗哮喘藥物芬司匹利（Fenspiride）[11]（圖6）等藥物分子的合成。

為了研究3-氨基-1-取代哌啶-4-酮在構筑藥物分子中的應用，本研究以3-溴-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯和鄰苯二甲酰亞胺化鉀為原料，經過親核取代反應合成3-苯甲酰亞胺-1-叔丁氧羰基哌啶-4-酮，其結構經過1H NMR和ESI-MS進行確證。并進一步對產物收率的影響因素進行了考察，確定了最佳的反應條件[12]。該方法具有操作簡單、收率高等優點，為3-氨基取代4-哌啶酮衍生物的合成提供了一種新的思路及工藝條件。

1 ?實驗部分

1.1 ?原料與儀器

試劑：3-溴-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯、鄰苯二甲酰亞胺化鉀，泰坦科技股份有限公司;柱層析硅膠（300～400目），青島海洋化工廠;其他所有試劑均為市售分析純。

儀器：AV300型核磁共振儀（CDCl3為溶劑，TMS為內標），德國Bruker公司;Ultima Global Spectrometer型質譜儀（ESI源），美國Waters公司;RE-52AA旋轉蒸發儀，上海亞榮生化儀器廠;SHB-Ш循環水式多用真空泵，鄭州長城工貿有限公司[13]。

1.2 ?合成方法

1.2.1 ?目標化合物的合成路線

以3-溴-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯（2）和鄰苯二甲酰亞胺化鉀（3）為原料，經過親核取代反應合成得到目標化合物3-苯甲酰亞胺-1-叔丁氧羰基哌啶-4-酮（1）（圖7）。

1.2.2 ?目標化合物的合成

在100 mL的三口瓶中加入3-溴-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯2.8 g（10 mmol）、N，N-二甲基甲酰胺（40 mL）和鄰苯二甲酰亞胺化鉀2.0 g（11 mmol），攪拌均勻后，在100 ℃條件下反應9 h，TLC監測反應結束后，體系中加入60 mL飽和食鹽水稀釋，再加入乙酸乙酯（3×100 mL）萃取，合并有機相，再經無水硫酸鈉干燥，有機相通過旋轉蒸發儀減壓蒸干，粗品再經過硅膠柱層析進一步分離純化（V石油醚/V乙酸乙酯 = 5/1），得到黃色固體2.6 g，收率76.8 %。1H NMR （300 MHz， CDCl3）：δ 7.87 （dd， J = 5.4， 3.0 Hz， 2H）， 7.76 （dd， J = 6.9， 3.9 Hz， 2H）， 4.82 （dd， J = 11.4， 7.2 Hz， 1H）， 4.58 - 4.41 （m， 2H）， 3.87 - 3.76 （m， 1H）， 3.39 - 3.21 （m， 1H）， 2.66 - 2.63 （m， 2H）， 1.52 （s， 9H）。ESI-MS [M+1]+ m/z 345.21。

2 ?結果與討論

2.1 ?物料比對產物收率的影響

3-溴-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯（2）和鄰苯二甲酰亞胺化鉀（3）反應制備目標化合物3-苯甲酰亞胺-1-叔丁氧羰基哌啶-4-酮（1），兩種原料的用量比例，即物料比對反應具有重要影響。當固定反應溫度100 ℃，反應時間10 h，物料比對產物收率的影響（表1），發現物料比n（化合物3）∶n（化合物2）= 1.0∶1時，產物（1）收率僅為57.2%，考慮到原料的價格，所以選擇化合物3過量。當n（化合物3）∶n（化合物2）= 1.1∶1時，收率達到75.0 %，繼續增加化合物3的量到1.2∶1時，收率沒有明顯變化。當化合物3比例增加至1.3∶1時，收率略有降低。所以，確定最佳物料配比n（化合物3）∶n（化合物2）= 1.1∶1。

2.2 ?反應溶劑對產物收率的影響

3-溴-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯（2）和鄰苯二甲酰亞胺化鉀（3）反應制備目標化合物3-苯甲酰亞胺-1-叔丁氧羰基哌啶-4-酮（1），在確定最佳物料配比n（化合物3）∶n（化合物2）= 1.1∶1;當固定反應溫度為100 ℃，反應時間為10 h，研究反應溶劑對產物收率的影響（表2），當反應溶劑為甲苯/THF時，產物收率僅為28.5%和26.8%，主要可能是因為他們均為非質子性非極性溶劑，所以鄰苯二甲酰亞胺化鉀的溶解度較低，反應較慢，當反應溶劑為乙腈時，產物收率為55.2%，當反應溶劑為DME時，產物收率略有增加為68.6%，當反應溶劑為DMF時，產物收率可達到75%，所以，確定最佳反應溶劑為DMF。

2.3 ?反應溫度對產物收率的影響

3-溴-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯（2）和鄰苯二甲酰亞胺化鉀（3）反應制備目標化合物3-苯甲酰亞胺-1-叔丁氧羰基哌啶-4-酮（1），在確定最佳物料配比n（化合物3）∶n（化合物2）= 1.1∶1;當反應時間固定為10 h時，研究反應溫度對產物收率的影響（表3），當反應在90 ℃下進行時，產物收率僅為61.5 ，當溫度升高到100 ℃進行時，收率升高到75.0%， 繼續升高溫度，到達110及120 ℃時，收率反而有所降低，所以，確定最佳反應溫度為100 ℃。

3-溴-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯（2）和鄰苯二甲酰亞胺化鉀（3）反應制備目標化合物3-苯甲酰亞胺-1-叔丁氧羰基哌啶-4-酮（1），在確定最佳物料配比n（化合物3）∶n（化合物2）= 1.1∶1，反應溫度100 ℃時，通過研究反應時間對產物收率的影響發現（見表4），反應7 h時，產物收率僅為52.4%，延長反應時間至9 h時，產物收率可提高至76.8%，繼續延長反應時間，直到10 h時，產物收率沒有明顯的變化。所以，確定最佳反應時間為9 h。

2.5 ?標題化合物1H NMR分析

對標題化合物的1H NMR分析（見圖8），δ 7.87，dd峰，積分為2H，為芳環上的氫（Ar-H）;δ 7.76，dd峰，積分為2H，為芳環上的氫（Ar-H）;δ 4.82，dd峰，積分為1H，是與鄰苯二甲酰亞胺直接連接的次甲基（N-CH）;δ 4.58 - 4.41，多重峰，積分為2H，為-N-CH2-CH2;δ 3.87 - 3.76及3.39 - 3.21兩處多重峰，積分均為1H，為-N-CH2-CH-;δ 2.66 - 2.63，多重峰，積分為2H，為-N-CH2-CH2;δ 1.52，單峰，積分為9H，為Boc保護基上的氫（-C（CH3）3）。

3 ?結論

本研究以3-溴-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯和鄰苯二甲酰亞胺化鉀為原料，經過親核取代反應合成得到目標化合物3-苯甲酰亞胺-1-叔丁氧羰基哌啶-4-酮，其結構經過1H NMR和ESI-MS進行確證。并進一步對影響產物收率的因素進行了考察，確定了最佳反應條件為：物料比n（化合物3）∶n（化合物2）= 1.1∶1;反應溫度100 ℃;反應時間9 h。在最佳反應條件下，目標產物收率為76.8%。該方法具有操作簡單、收率高等優點，為3-氨基取代4-哌啶酮衍生物的合成提供了一種新的思路。

參考文獻：

[1]Karthikeyan M S， Prasad D J， Poojary B， et al. Synthesis and biological activity of Schiff and Mannich bases bearing 2，4-dichloro-5- fluorophenyl moiety[J]. Bioorganic and Medicinal Chemistry， 2006， 14（22）：7482-7489.

[2]黃斌， 程德軍. 非肽類小分子拮抗劑苯甲酰胺衍生物的合成及表征[J]. 暨南大學學報（自然科學與醫學版）， 2015， 36（3）：218-221.

[3]Wang Y， Feng C， He H， et al. Sensitization of TRPV1 receptors by TNF-α orchestrates the development of vincristine-induced pain.[J]. Oncology Letters， 2018， 15（4）：5013-5019.

[4]Comins D L， Brooks C A， Ingalls C L. Reduction of N-acyl- 2，3-dihydro-4-pyridones to N-acyl-4-piperidones using zinc/acetic acid[J]. Journal of Organic Chemistry， 2010， 32（29）：56-56.

[5]霍文閣， 張宏宇， 朱云景，等. 哌馬色林的合成[J]. 中國醫藥工業雜志， 2016， 47（10）：1219- 1222.

[6]趙世振， 謝洪磊， 白長林， 等. 西沙比利合成工藝改進[J]. 中國藥物化學雜志， 2016，26（2）：116-119.

[7]Namdar R， Valdez C. Alcaftadine： a topical antihistamine for use in allergic conjunctivitis[J]. Drugs Today， 2011， 47（12）：883-890.

[8]Endo S， Matsunaga T， Arai Y， et al. Cloning and characterization of four rabbit aldo-keto reductases featuring broad substrate specificity for xenobiotic and endogenous carbonyl compounds： relationship with multiple forms of drug ketone reductases[J]. Drug Metabolism & Disposition the Biological Fate of Chemicals， 2014， 42（4）：803-12.

[9]付俊珂， 任麗君， 向玉聯， 等. 芬太尼合成方法的優化改進[J]. 中國藥物化學雜志， 2011（2）： 134-137.

[10]鄭志兵， 王丹心， 謝云德， 等. 鎮痛藥物先導結構的設計、合成與篩選[J]. 中國藥物化學雜志， 2000， 10（1）：42-45.

[11]Castro B D， Nahori M A， Dumarey C H， et al. Fenspiride： an anti-inflammatory drug with potential benefits in the treatment of endotoxemia[J]. European Journal of Pharmacology， 1995， 294 （2–3）： 669-676.

[12]祝婷婷，張歡，周偉龍， 等.8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-胺鹽酸鹽的合成研究[J].當代化工，2019， 48（5）：918-920.

[13]仝紅娟，趙敏，阿爾騰其其格， 等.3-環戊烯-1，1-二甲酸二乙酯的合成研究[J].化學工程師，2019， 33（1）：5-7.