右旋鹽酸西替利嗪的合成方法研究

張澤宇 徐理 賀美

摘 ? ? ?要：設計了合成抗過敏藥物左西替利嗪的對映體-右旋西替利嗪。以消旋4-氯二苯甲胺為原料，經化學拆分、環合、脫對甲苯磺酰基、縮合、酸化成鹽等反應生成目標產物。結果目標化合物的總收率為9.86%，其結構經1H-NMR譜和MS譜確證，純度經HPLC測定為99.83%。

關 ?鍵 ?詞：合成;鹽酸西替利嗪;對映體;手性拆分

中圖分類號：TQ031.2 ? ? ? 文獻標識碼： A ? ? 文章編號： 1671-0460（2020）05-0770-04

Abstract： In order to design and synthesize the enantiomer of levocetirizineas an anti-allergic drug， dextrocetirizine， the target product was prepared by the reactions of chemical resolvation， cyclization， de-p-toluenesulfonyl， condensation， acidification and salt formation with racemic 4-chlorobenzidine as raw material. The total yield of the target compound was 9.86%. Its structure was confirmed by 1H-NMR spectrum and MS spectrum， and the purity determined by HPLC was 99.83%.

Key words： Synthesis; Cetirizine hydrochloride; Enantiomer; Chiral separation

鹽酸西替利嗪（Cetirizinedihydrochloride），化學名為（±）2-[2-[ 4-[（4-氯苯基）苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸二鹽酸鹽，是由比利時UCB公司研制的第2代H1受體拮抗劑，是一種高效、安全的抗過敏藥物，在治療呼吸系統、皮膚和眼部的過敏性疾病的方面效果顯著[1，2]，主要包括過敏性鼻炎、非季節性痙攣性鼻炎、過敏性哮喘、過敏性皮膚病、慢性蕁麻疹和眼睛瘙癢等[3-5]。

雖然鹽酸西替利嗪的臨床效果良好，但依然會造成嗜睡、鎮靜等不良反應。研究表明，在西替利嗪分子中存在一對對映體：左旋西替利嗪（圖1）和右旋西替利嗪（圖2），進一步的研究發現，左旋西替利嗓對 H1 受體的親和力是右旋異構體的30倍[6]，吸收更為迅速，作用時間長[7，8]。鹽酸西替利嗪的不良反應是西替利嗓中的右旋體與腦內受體有一定的親和性所致[9]，且右旋西替利嗪無抗組胺作用[10]。因此，合成研究單一對映體對左旋西替利嗪中的右旋異構體含量的控制具有重要意義，并且有益于對右旋西替利嗪的藥效學和藥代動力學研究。

1 ?合成路線

王玉玲等[11]以消旋4-氯二苯甲胺為原料，L- （+）酒石酸作為拆分劑[12]， 將消旋4-氯二苯甲胺、L-（+）酒石酸和水在反應瓶中充分混合后加熱至回流，冷卻后析出大量白色固體，過濾并使用水重結晶進行提純，再將得到的粗產物溶于40%的NaOH中并用乙醚萃取，干燥蒸除溶劑即制得高光學純度的（R）4-氯二苯甲胺， 拆分收率為31.6%[13]。

Corey等[14]使用（R）4-氯二苯甲胺作為起始物，使用N， N-二氯乙基對甲苯磺酰胺進行環合反應，形成哌嗪環，再HBr/冰醋酸的環境的條件和苯酚反應，去除對甲苯磺酰保護基，制得高光學純度的左旋4-氯二苯甲基哌嗪，收率為59%[15]。

劉慶彬等[16]使用（R）4-氯二苯甲胺作為起始物，使用N， N-二甲磺酸乙酯基對甲苯磺酰胺進行環合反應，形成哌嗪環，制得（R）1-N-單對氯二苯甲基-4-N-對甲苯磺酰基哌嗪，在去除保護基后與氯乙醇反應制成（R）1-N-單對氯二苯甲基-4-N-哌嗪乙醇[15，17]， 與氯乙酸鈉反應后， 再成鹽酸鹽，得到左旋西替利嗪鹽酸鹽[18]。

參考左旋西替利嗪的合成路線，以D-（-）酒石酸對消旋4-氯二苯甲胺進行拆分，制得右旋4-氯二苯甲胺（Ⅱ），再參考文獻（13）的方法，以N，N-二氯乙基對甲基苯磺酰胺構建哌嗪環，去除對甲苯磺酰保護基后，即得到右旋4-氯二苯甲基哌嗪（Ⅳ）;后續的縮合和成鹽反應參照文獻（10）進行，總合成路線見圖3。

2 ?實驗部分

2.1 ?儀器與試劑

WZZ-1S數字式自動旋光儀; Bruker ARX-300型核磁共振波譜儀（TMS為內標，D2O為溶劑）;Waters Quattro micro API三重四極桿串聯質譜儀;Agilent 1200 高效液相色譜儀[色譜柱chiralcel AD柱（4.6 mm×250 mm）]。

本實驗中所使用的化學試劑均為分析純，使用時根據需要進一步干燥。

2.2 ?合成

2.2.1 ?（S）-4-氯二苯甲胺（Ⅱ）的合成

向9.90 g（39 mmol）消旋4-氯二苯甲胺鹽酸鹽中加入2.03 g（51 mmol）NaOH中和去除鹽酸并調節pH至12，然后使用乙酸乙酯（25 mL×3）進行萃取，蒸發并干燥，使氨游離出來。將取得的油裝物置于150 mL燒瓶中，加入5.9 g（0.39 mol）D-（-）酒石酸，再加入45 mL水，將反應混合物加熱回流5 min以使其溶解，冷卻至室溫后抽濾;濾餅再使用水重結晶10次，即得到化合物（Ⅱ）3.5 g，收率48.86%，高效液相色譜純度99.2%，旋光度[α]25D=+10.0（c =0.5， CH3CH2OH）。

2.2.2 ?（S）-1- [4-（氯苯基）苯甲基]-4-甲苯磺酰哌嗪（Ⅲ）的合成

將化合物Ⅱ（1.79 g，8 mmol）和N，N-二氯乙基-4-甲基苯磺酰胺（2.69 g，9 mmol）置于50 mL燒瓶中，加入10mL乙基二異丙胺，升溫至133 ℃，回流11 h， TLC（展開劑：石油醚：乙酸乙酯=10∶1）跟蹤，顯示原料點消失，反應完畢，降溫至80 ℃時，加入10 mL CH3OH，繼續降溫至室溫，得到了大量白色固體。將得到的粗產物在20 mL的丙酮/CH3OH = 1∶3溶液中重結晶，得到化合物（Ⅲ）2.48 g，收率68.3%。

2.2.3 ?（S）-1- 4-氯苯甲基哌嗪（4）的合成

將3.48 g （8 mmol）化合物Ⅲ和3.81 g （28 mmol） 4-羥基苯甲酸置于密封管中，加入30%HBr（18.79 mL）將混合物溶解，將反應混合物在25 ℃下攪拌10 h， TLC（展開劑：二氯甲烷∶甲醇∶甲醇（氨）=10∶1∶0.1）跟蹤，顯示原料點消失，反應完畢，加入蒸餾水停止反應，用NaOH溶液調節pH至12，分離出CHCl3層，然后用CHCl3（45 mL×2）萃取，得到油狀物，粗品用200～300目的硅膠柱分離（洗脫液：二氯甲烷∶甲醇∶甲醇（氨）= 20∶1∶0.1，得到化合物（4）1.89 g，收率83.5%。

2.2.4 （S）-2-4-氯二苯甲基哌嗪乙醇（V）的合成

取1.89 g（7 mmol）化合物Ⅳ，0.80 g（10 mmol）氯乙醇和三乙胺（1.6 mL）的甲苯（8.89 mL）溶液加到250 mL燒瓶中， 加熱回流7 h， TLC（展開劑：二氯甲烷∶甲醇∶甲醇（氨）=10∶1∶0.1）跟蹤，顯示原料點消失，反應完畢，然后將反應混合物冷卻至室溫并加入20 mL水，分離甲苯層，并用甲苯（60 mL×2）萃取，得到了油狀物，粗品用200～300目的硅膠柱分離（洗脫液：V二氯甲烷∶V甲醇∶V甲醇（氨）= 97.5∶2.5∶1），得到化合物（V）1.80 g，收率82.6%。

2.2.5 ?右旋西替利嗪二鹽酸鹽（6）的合成

向50 mL三口燒瓶中加入12.7 mL無水叔丁醇，在氮氣保護下，分批次緩慢加入0.92 g（23.4 mmol）金屬鉀，加熱回流至金屬鉀完全消失，然后加入3.60 g（10.8 mmol）化合物V，攪拌加熱回流1 h，加入干燥的1.6 g（13.6 mmol）氯乙酸鈉，1 h后再加入0.94 g（8 mmol）氯乙酸鈉，回流5 h后，TLC（展開劑：二氯甲烷∶甲醇∶甲醇（氨）=10∶1∶0.1）跟蹤，顯示反應完全，停止加熱，減壓蒸干，去除叔丁醇;加入CH2Cl2，加入50%HCl調節pH至4.5，用CH2Cl2（25 mL×3）萃取，合并所有CH2Cl2層，得到油狀粗產物，將粗產物調節pH至11，加入乙醚（20 mL×3），分離乙醚層;然后將水層調節pH至4.5，再用CH2Cl2（25 mL×3）萃取，得到純的游離堿。在無水乙醇中溶解游離堿，然后加入1.6 g HCl，將產物蒸發并在高真空泵上于60 ℃干燥過夜，得到化合物（Ⅵ）2.275 mg，收率57.7%，色譜純度99.83%〔HPLC條件，chiralcel AD色譜柱（4.6 mm×250 mm），流動相：V（己烷/ 2-丙醇）∶V（0.5%三氟乙酸） = 25∶75，流速： 1 mL/min，檢測波長228 nm，柱溫25 ℃〕1H-NMR（300 MHz，D2O）： =2.13（s=2H，-CH2-），3.34～3.58（m， 4H， -CH2-）， 3.81-3.83（m， J= 6Hz， 2H， -N-CH2-）， 4.12 （s， 2H，-O-CH2-）， 5.21（s， 1H， pH-H）， 7.36～7.54 （m， 9H， pH-H）。質譜表征結果： MS： m/Z =389.1（MH+，100），390.1，391.1，392.1。

3 ?結果與討論

中間體（2）的制備，本文參考了文獻[10]報道的左旋4-氯二苯甲胺的拆分方法，使用D-（-）酒石酸替代L-（+）酒石酸拆分消旋4-氯二苯甲胺，制得S-4-氯二苯甲胺，拆分收率48.86%，光學純度為99.2%，使用水作為溶劑重結晶，提高了拆分的收率和純度。化合物（4）的制備，參考了文獻[11]中左旋4-氯苯甲基哌嗪的合成工藝，使用N， N-二甲磺酸乙酯基對甲苯磺酰胺構建哌嗪環，并在脫對甲苯磺酰基的反應中，用對羥基苯甲酸代替苯酚，到反應完成時，加入水停止反應，使用CHCl3萃取后變可得到高光學純度的右旋4-氯苯甲基哌嗪，簡化了操作，收率為83.5%。最終產物的制備，參考了文獻[12]中左旋西替利嗪的合成路線，在化合物Ⅲ與氯乙醇反應合成（S）-2-4-氯二苯甲基哌嗪乙醇，與氯乙酸鈉反應后，再成鹽酸鹽得到了最終產物，這一步驟中的關鍵為找到易于去除雜質的等電點，提高目標產物的收率與純度，本工藝經過多次優化實驗，優選出了最佳的pH（pH=4.5，pH=11），保證了目標產物收率與純度，收率57.7%，色譜純度99.83%。

4 ?結論

以消旋為4-氯二苯甲胺原料，經過手性拆分生成右旋4-氯二苯甲胺，再以N，N-二氯乙基對甲基苯磺酰胺構建哌嗪環，去除對甲苯磺酰保護基后，縮合、酸化成鹽等反應生成目標產物右旋西替利嗪鹽酸鹽。其結構經1H NMR譜和MS譜確證，純度經HPLC測定達99.83%，總收率為13.28%。該反應路線反應條件溫和，原料簡單易得，且最終產物純度很高，適合于工業生產。

參考文獻：

[1]Leynadier， F.， Mees， K.， Arendt， C.， Pinelli， M.E. Efficacy and safety of levocetirizine in seasonal allergic rhinitis[J]. Actaoto-rhino- laryngologicaBelgica， 2001， 55（4）： 305.

[2]王新平， 李翠翠. 鹽酸西替利嗪的合成[J]. 藥學研究， 2006， 25（5）： 300-302.

[3]Barnes， M.L.， Ward， J.H.， Fardon， T.C.， Lipworth， B.J. Effects of levocetirizine as add-on therapy to fluticasone in seasonal allergic rhinitis[J]. Clinical and experimental allergy ： journal of the British Society for Allergy and Clinical Immunology， 2006， 36（5）： 676-84.

[4]Grant， J.A.， Riethuisen， J.-M.， Moulaert， B.， DeVos， C. A double-blind， randomized， single-dose， crossover comparison of levocetirizine with ebastine， fexofenadine， loratadine， mizolastine， and placebo： suppression of histamine-induced wheal-and-flare response during 24 hours in healthy male subjects[J]. Annals of allergy， asthma & immunology ： official publication of the American College of Allergy， Asthma， & Immunology， 2002， 88（2）： 190-7.

[5]劉浩， 徐勇， 覃廣德. 鹽酸西替利嗪的合成工藝綜述[J]. 浙江化工， 2011， 42（4）： 6-11.

[6]Gillard， M.， Perren， C.V.D.， Massingham， R.， Chatelain， P. Binding characteristics of [3 H]levocetirizine to cloned human H 1 -histamine- receptors expressed in CHO cells[J]. Inflammation Research， 2002， 51（1 Supplement）： 77-78.

[7]Strolin Benedetti M ， Plisnier M ， Kaise J ， et al. Absorption， distribution， metabolism and excretion of [14C]levocetirizine， theRenantiomer of cetirizine， in healthy volunteers[J]. European Journal of Clinical Pharmacology， 2001， 57（8）：571-582.

[8]Devalia， J. L.， Vos， C.， De， Hanotte， F.， Baltes， E . A randomized， double-blind， crossover comparison among cetirizine， levocetirizine， and ucb 28557 on histamine-induced cutaneous responses in healthy adult volunteers[J]. Allergy， 2015， 56（1）： 50-57.

[9]Michel， G.， Christy， V.D.P.， Nicole， M.， Roy， M.， Pierre， C. Binding characteristics of cetirizine and levocetirizine to human H（1） histamine receptors： contribution of Lys（191） and Thr（194）[J]. Molecular Pharmacology， 2002， 61（2）： 391-9.

[10]Jean-Paul， T.， Bernard， T.， Fran Oise， B. Compared pharmacological characteristics in humans of racemic cetirizine and levocetirizine， two histamine H1-receptor antagonists[J]. Biochemical Pharmacology， 2003， 66（7）： 1123-1126.

[11]王玉玲， 高乾善， 周偉， 楊素珍. 左旋西替利嗪鹽酸鹽的合成[J]. 食品與藥品， 2005， 7（9）： 33-35.

[12]柳偉， 楊艷玲， 王保成， 吳雪峰， 崔德龍. 高效液相色譜法測定精吡氟氯禾靈的含量[J]. 當代化工， 2008， 37（5）： 559-561.

[13]趙蒙蒙， 余朋高， 尤慶亮， 喻宗沅. 左旋西替利嗪二鹽酸鹽的合成研究進展[J]. 化學與生物工程， 2010， 27（03）： 18-22.

[14]Corey， E. J.， Helal， C. J. Catalytic enantioselective synthesis of the second generation histamine antagonist cetirizine hydrochloride[J]. Tetrahedron Letters， 1996， 37（28）： 4837-4840.

[15]徐小軍， 尤慶亮， 趙蒙蒙， 喻宗沅. 左旋西替利嗪二鹽酸鹽合成工藝的優化[J]. 化學與生物工程， 2012， 29（8）： 45-48.

[16]劉慶彬. 左旋西替利嗪鹽酸鹽的一種合成方法： CN， 2007100 62504. 6 [P]. 2008-01-09.

[17]王其遠， Zhi-hong， Z. 左旋鹽酸西替利嗪的合成工藝改進[J]. 中國藥物化學雜志， 2008， 18（4）： 273-275.

[18]李榮東， 朱志宏， 段立新. 鹽酸西替利嗪的合成[J]. 中國藥物化學雜志， 2000， 10（1）： 66-67.