制藥行業(yè)MES 產(chǎn)品的設(shè)計與實現(xiàn)*

梁永宏，張 昊，黃康培，謝 霞

（廣州中浩控制技術(shù)有限公司，廣州 510070）

0 引言

制造執(zhí)行系統(tǒng)MES 作為企業(yè)信息化建設(shè)的重要組成部分，可以填補ERP 和現(xiàn)場自動化系統(tǒng)間的空白［1］。在MES領(lǐng)域，雖然MESA、ISA等國際組織定義了通用的MES 功能模型和ISA-95標準，但MES 與生產(chǎn)工藝及管理流程密切相關(guān)，不同行業(yè)的生產(chǎn)工藝和管理模式差異很大，因此MES具有鮮明的行業(yè)特色，不同行業(yè)的MES側(cè)重點和應(yīng)用普及程度各不相同。

藥品質(zhì)量關(guān)系到人們的生命健康，制藥行業(yè)一直受到嚴格的監(jiān)管。GMP（Good Manufacturing Practice）在國內(nèi)名為“藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”，是國內(nèi)所有制藥企業(yè)必須遵循的規(guī)范，其核心內(nèi)容是全面質(zhì)量管理［2］。近幾年，國內(nèi)每年均有很多制藥企業(yè)因為違反GMP 規(guī)范，而被吊銷GMP 證書。MES系統(tǒng)應(yīng)用在制藥企業(yè)，能夠進行在線質(zhì)量監(jiān)控與管理，實施在線優(yōu)化調(diào)度［3］，幫助企業(yè)持續(xù)合規(guī)，提高生產(chǎn)效率，因此具有廣闊的應(yīng)用前景。

相比于電子、汽車等行業(yè)，目前制藥行業(yè)MES系統(tǒng)的應(yīng)用普及率并不高，其原因在于：一方面，國外品牌的MES產(chǎn)品價格過于昂貴，和國內(nèi)使用習慣也存在一定差異，難以大面積推廣應(yīng)用；另一方面，由于較高的法規(guī)和技術(shù)門檻，目前國內(nèi)自主研發(fā)的制藥行業(yè)通用MES產(chǎn)品還很少。本文結(jié)合實際研發(fā)經(jīng)驗，介紹了制藥行業(yè)MES 產(chǎn)品應(yīng)關(guān)注的關(guān)鍵需求，并提供了一種產(chǎn)品的設(shè)計和實現(xiàn)方案。

1 關(guān)鍵需求

藥品種類繁多，生產(chǎn)工藝流程復(fù)雜，質(zhì)量管控要求十分嚴格［4］。而法規(guī)的嚴格監(jiān)管，更是制藥行業(yè)的最大特色。目前國家實行的2010 版GMP，包含了質(zhì)量管理、機構(gòu)與人員、人員與衛(wèi)生、廠房與設(shè)施、設(shè)備、物料與產(chǎn)品、確認與驗證、文件和生產(chǎn)管理等14個章節(jié)，并包含無菌藥品、原料藥、生物制品、計算機系統(tǒng)、確認和驗證等11個附錄［5］，對藥品的生產(chǎn)制造過程進行了嚴格細致的規(guī)定。制藥行業(yè)的通用MES產(chǎn)品，必須與該法規(guī)高度統(tǒng)一，并與制藥生產(chǎn)工藝相匹配，因此應(yīng)滿足以下幾個關(guān)鍵需求。

1.1 覆蓋整個制藥生產(chǎn)環(huán)節(jié)

制藥行業(yè)從工業(yè)類型上來講，屬于流程工業(yè)的一種，通常以批量、連續(xù)的方式進行生產(chǎn)。其包含生物、化學、物理變化等過程，如發(fā)酵、萃取等，生產(chǎn)流程長，工藝復(fù)雜［6-7］。

通用MES產(chǎn)品在功能上應(yīng)覆蓋制藥企業(yè)的整個生產(chǎn)環(huán)節(jié)，包括原料的稱量、配制、物料轉(zhuǎn)移、包裝等，同時支持配方管理、計劃排定、質(zhì)檢等管理流程。產(chǎn)品應(yīng)將GMP的操作規(guī)范與軟件深度融合，以最大限度地利用計算機監(jiān)管生產(chǎn)過程，提高制造效率和產(chǎn)品質(zhì)量。

1.2 滿足計算機化系統(tǒng)相關(guān)法規(guī)要求

2015 年發(fā)布的《計算機化系統(tǒng)附錄》，進一步對2010 版GMP進行了補充。該附錄對計算化系統(tǒng)進行了規(guī)范，包括電子記錄、電子簽名的定義，以及系統(tǒng)權(quán)限、建設(shè)、運維等階段的要求。由于國內(nèi)制藥行業(yè)的具體技術(shù)規(guī)范不夠明確，因此MES產(chǎn)品一般也需遵循美國FDA 21 CFR Part 11 關(guān)于電子記錄和電子簽名的具體技術(shù)要求。

1.3 靈活性要求

事實上，雖然都為制藥行業(yè)，但制藥行業(yè)的產(chǎn)品包含了很多劑型，不同劑型在生產(chǎn)工藝仍然存在很大差異，如固體片劑和液體注射針劑就差異巨大。即使是同一種劑型，由于設(shè)備、廠房、配方的不同，不同工廠在現(xiàn)場操作和具體管理流程也存在差異。這就要求MES軟件產(chǎn)品必須具有很高的靈活性，才能在制藥企業(yè)通用。

1.4 確認與驗證要求

用于制藥行業(yè)的計算機系統(tǒng)，如果屬于關(guān)鍵業(yè)務(wù)系統(tǒng)，則必須在工廠實施過程中進行計算機化系統(tǒng)驗證，這是和其他行業(yè)一個很大的不同。MES 系統(tǒng)顯然屬于關(guān)鍵業(yè)務(wù)系統(tǒng)，且功能比較復(fù)雜。確認和驗證活動一般覆蓋項目的整個實施過程，需要產(chǎn)生大量的過程文檔。為了降低實施成本，相應(yīng)的軟件產(chǎn)品除完備的技術(shù)說明文檔，還應(yīng)配套相應(yīng)的確認與驗證文檔模板。

按照確認與驗證規(guī)范要求，在項目實施過程中，如果采用編碼模式進行項目定制開發(fā)，則要采用最嚴格的5 類軟件驗證，驗證過程繁瑣，成本更高；而如果采用模塊化結(jié)構(gòu)，以配置方式實施項目，則可以采用成本較低的4 類軟件驗證方式，這也要求產(chǎn)品在實施時盡量避免二次編碼。

如何很好地滿足這些需求，是制藥MES產(chǎn)品設(shè)計的核心與難點。

2 系統(tǒng)架構(gòu)

基于這些需求設(shè)計的整個MES 系統(tǒng)總體架構(gòu)如圖1所示。

圖1 MES系統(tǒng)總體架構(gòu)

整個MES系統(tǒng)是一個多層次的體系架構(gòu)，底層是電子稱、條碼掃描槍、條碼打印機、工業(yè)PC 等硬件設(shè)備構(gòu)成的硬件平臺；中間層是MES軟件平臺，主要是提供實現(xiàn)不同業(yè)務(wù)邏輯的組件，完成業(yè)務(wù)邏輯；最上層是呈現(xiàn)給最終用戶的具體軟件功能模塊。其中，MES 軟件平臺和軟件功能模塊構(gòu)成了MES軟件產(chǎn)品的核心。

MES軟件產(chǎn)品在設(shè)計中采用了多種技術(shù)手段，包括以下內(nèi)容。

2.1 采用SOA架構(gòu)

SOA架構(gòu)可以最大限度地隔離不同的業(yè)務(wù)邏輯操作，實現(xiàn)系統(tǒng)間的松耦合［8］。通過對不同劑型現(xiàn)場生產(chǎn)流程和工人典型操作的分析，抽象出大量的原子操作，如掃描物料條碼、讀取設(shè)備參數(shù)、下達運行參數(shù)、啟動工單、確認異常等，形成業(yè)務(wù)組件，并以Web AP 的方式對之進行封裝。不同的前端如PC、PDA、手機等均可調(diào)用這些組件，在前端執(zhí)行相應(yīng)操作。

2.2 應(yīng)用工作流技術(shù)

工作流可以定義任務(wù)的觸發(fā)順序和觸發(fā)條件，通過引入工作流技術(shù)，可以將多個業(yè)務(wù)組件進一步進行組合，共同配合完成現(xiàn)場特定的業(yè)務(wù)流程。例如要實現(xiàn)這樣一個生產(chǎn)過程：（1）判斷反應(yīng)釜溫度達到80 ℃； （2）掃描物料條碼投料；（3）啟動設(shè)備攪拌10 min。系統(tǒng)可將讀取設(shè)備讀數(shù)、掃描物料條碼、下達運行參數(shù)這3 個業(yè)務(wù)組件組合，形成1 個工作流來完成整個過程。

2.3 組合式框架

為了便于現(xiàn)場站點的部署，所有現(xiàn)場站點的軟件模塊采用了組合式框架，不同模塊都可以通過簡單配置自由進行組合。如用于稱量間的計算機站點將只具有稱重和分配功能；用于投料點的站點將只具有投料功能；但如一個投料點具有稱量功能，則可以快速進行功能合并。

采用以上設(shè)計，使整個產(chǎn)品具有很好的靈活性，可以通過配置實現(xiàn)業(yè)務(wù)流程，大量的業(yè)務(wù)組件使其能適應(yīng)不同工藝的要求。

3 軟件功能實現(xiàn)

整個產(chǎn)品實現(xiàn)了以下一些主要軟件功能模塊。

（1）工廠模型

主要用于定義工廠、車間、操作間、設(shè)備等物理實體和相應(yīng)的屬性，不但包括主生產(chǎn)設(shè)備，還包括儲存和搬運物料的容器等輔助設(shè)備。

（2）產(chǎn)品配方

配方作為基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，定義了產(chǎn)品的原料配比，用于安排生產(chǎn)指令和備料指令，同時會作為物料管控和核算的依據(jù)，系統(tǒng)提供配方編輯功能，包括版本和狀態(tài)控制。

（3）工藝信息

系統(tǒng)應(yīng)用圖形化的方式編輯產(chǎn)品的加工路徑、工藝參數(shù)和物料的傳送路徑等信息，以適應(yīng)工藝流程的差異。

（4）計劃和工單

系統(tǒng)通過和ERP 接口，獲取車間生產(chǎn)計劃，建立工單，使每個操作工序和工位都清楚自己的工作計劃和任務(wù)。系統(tǒng)可下發(fā)生產(chǎn)指令和領(lǐng)料指令，并能夠按照工單追蹤物料、產(chǎn)品在生產(chǎn)過程中的詳細情況。

（5）稱重和分配

根據(jù)配方、工單進行物料的稱重與分配是制藥過程的關(guān)鍵操作，系統(tǒng)支持多種稱量模式，如減重稱重、整包稱重等，并對物料、電子稱等進行核對。

（6）物流管控

以實體為依托進行物料的進出管理，對物料的暫存、領(lǐng)用等進行嚴格的記錄和管理，確保物料流向嚴格受控。

（7）投料配制

根據(jù)生產(chǎn)任務(wù)，指導工人進行投料配制作業(yè)，包括投料、出料、設(shè)定工藝參數(shù)等，系統(tǒng)核對物料和設(shè)備狀態(tài)，記錄物料的消耗、產(chǎn)出信息、關(guān)鍵工藝參數(shù)等信息。

（8）質(zhì)量報檢

支持整個質(zhì)量檢驗流程，包括檢驗標準的定義、采樣的管理、檢驗結(jié)果的錄入等。

（9）器具管理

對容器、電子稱、模具等器具進行身份標識和屬性定義，對可用狀態(tài)進行管理，對校驗過程進行記錄。

（10）工作績效

對操作工及其所做的工作和活動進行及時登記，使管理者更及時地掌握動態(tài)績效班組的現(xiàn)狀及動態(tài)，降低現(xiàn)場管理成本。

（11）清場清洗

清場清洗是非常重要的操作環(huán)節(jié)，清場是對每批產(chǎn)品的每一個生產(chǎn)階段結(jié)束后所進行的清理與小結(jié)工作，其目的是為了防止混淆和污染，系統(tǒng)對整個清場清洗過程進行記錄。

（12）電子批記錄

系統(tǒng)提供電子批記錄模板編輯功能，在生產(chǎn)過程中顯示工作指令，自動匯集各種生產(chǎn)數(shù)據(jù)，形成電子批記錄，并支持批記錄的審核和偏差管理。其中電子批記錄和電子簽名符合FDA 21 CFR Part 11的具體技術(shù)要求，能夠確保數(shù)據(jù)完整性。

（13）審計追蹤

系統(tǒng)可以記錄一系列關(guān)于用戶操作及應(yīng)用程序等的事件，用戶可以從原始數(shù)據(jù)追蹤到有關(guān)的記錄、報告或事件，也可從記錄、報告、事件追溯到原始數(shù)據(jù)。

（14）系統(tǒng)集成工具

提供一個通用的IT 系統(tǒng)間集成工具，可以通過圖形化配置方式，輕松完成系統(tǒng)和外部系統(tǒng)如ERP間的數(shù)據(jù)接口。

（15）智能化展示

將實時采集記錄的各種生產(chǎn)信息進行歸并和處理，最終以報表、看板、移動電話應(yīng)用等便捷的方式實現(xiàn)智能化展示，幫助各級生產(chǎn)管理人員了解生產(chǎn)實績。

（16）權(quán)限管理

采用了基于角色的權(quán)限控制機制，確保只有經(jīng)過授權(quán)的人員才能在系統(tǒng)中進行相應(yīng)的特定操作。

以上這些主要功能，涉及了人、機、料、法、環(huán)等關(guān)鍵要素，從原料到成品，可以對制造過程提供完整支持，并符合GMP 等規(guī)范要求。

4 驗證文檔

除了常規(guī)的產(chǎn)品功能說明書、操作說明書等技術(shù)文檔外，基于ISPE GAMP的“V”字型驗證策略，產(chǎn)品還配套了一系列驗證文檔模板，以更好地支持確認與驗證活動。這些文檔模板包括：（1）項目及質(zhì)量計劃（QPP）；（2）用戶需求說明（URS）；（3）設(shè)計確認（DQ）；（4）安裝確認方案及報告（IQ）；（5）運行確認方案及報告（OQ）；（6）性能確認方案及報告（PQ）；（7）驗證總結(jié)報告（VSR）等。

5 應(yīng)用情況

該軟件產(chǎn)品已在多個大型藥廠順利實施應(yīng)用。這些藥廠的產(chǎn)品不同，工藝也存在顯著差異，項目實施范圍覆蓋了從原材料倉到成品倉的整個加工過程。

從實施過程看，通過對產(chǎn)品的簡單配置，實施人員可以靈活快速地構(gòu)建MES 系統(tǒng)，并能適應(yīng)不同工廠工藝上的差異。由于產(chǎn)品功能已針對法規(guī)進行了專門設(shè)計，加上相關(guān)的驗證文檔模板，項目以較低的成本完成了驗證。

從實施效果看，軟件功能能夠滿足工廠的實際需要。工廠在上線系統(tǒng)后，加快了車間信息傳遞速度，降低了質(zhì)量風險，提高了生產(chǎn)效率，獲得了良好的收益。MES 產(chǎn)品運行穩(wěn)定，整體達到了設(shè)計目標。

圖2 所示為產(chǎn)品在工廠實際運行的實施案例圖。

圖2 實施案例圖

6 結(jié)束語

多個工廠的實施情況進一步證實，覆蓋整個制藥生產(chǎn)環(huán)節(jié)、計算機化系統(tǒng)相關(guān)法規(guī)、靈活性、確認與驗證要求，是一個制藥行業(yè)通用MES產(chǎn)品應(yīng)滿足的關(guān)鍵需求。本文介紹的MES產(chǎn)品設(shè)計實現(xiàn)方法，通過采用多層次的體系結(jié)構(gòu)，同時結(jié)合法規(guī)和生產(chǎn)工藝實現(xiàn)完善的功能模塊，并配套相關(guān)的驗證文檔，可以很好地滿足以上關(guān)鍵需求。從應(yīng)用情況看，采用這種方法設(shè)計實現(xiàn)的產(chǎn)品，可以覆蓋整個制造過程，具有較強的靈活性，符合法規(guī)要求，實施成本低，能夠適應(yīng)制藥行業(yè)需要。

未來，MES產(chǎn)品還可以進一步輕量化，實現(xiàn)基于云的多租戶集中部署，以SaaS方式對外提供服務(wù)，以更低的成本幫助更多中小企業(yè)管理升級。