葛根素結構修飾及活性的研究進展*

劉瀟瀟，宋紅霞，劉亞琦，閆 浩

(陜西中醫藥大學，陜西 咸陽 712046)

葛根素(Puerarin)，一種天然異黃酮碳苷，是葛根發揮藥效的關鍵成分。現代藥理學表明葛根素具有抗腫瘤、抗炎、抗氧化、抗病毒、抗缺氧、保護心血管等藥理活性[1-7]。臨床上用于對冠心病，蛛網膜下腔出血等心血管疾病的治療[8]。但受天然結構的影響，葛根素脂溶性和水溶性均較差，與銀杏黃酮相比，葛根素的溶解能力僅為1/1000～1/10，約70%的藥物以原型排除[9]，影響了葛根素的藥效[10]。近年來，眾多研究人員通過結構修飾改變葛根素的原有性質，使其發揮更大的藥效。本文對近年來葛根素結構修飾及活性的研究進行了綜述，以期為葛根素類藥物的研發提供參考。

1 葛根素結構及修飾位點分析

葛根素(見圖1)，由A環、B環、C環及糖環組成；其中4′、7位酚羥基及8位上的糖基是進行結構修飾的重要部位。糖環的存在，使7位羥基活性弱于4′位羥基[10]。在強活性的4′位羥基的帶動下，3′、5′也具有較強的活性。此外，6′′位羥基也較易引入其他基團。

圖1 葛根素

2 葛根素衍生物及活性

2.1 A環衍生物及其活性

葛根素的結構修飾多采取在活性位點引入相應基團來實現修飾目的。陳茹玉等[11]發現，磷酰胺及其酯類衍生物有廣泛的生物活性。Zhang等[12]又發現，引入磷酰基后7-磷酰基黃酮的抗腫瘤活性明顯提高，因而袁金偉等[13]在7位引入磷酰基，合成了葛根素-7-磷酸二乙酯(1)，增強了原料的溶解性及藥理活性，降低了毒副作用。李新宇等[14]同樣對7位羥基進行磷酸酯修飾，合成了葛根素-7-磷酸酯鈉(2)，提高了水溶性改變了高脂血癥大鼠全血高鐵粘度、低鐵粘度、血漿粘度等指標。

韓瑞敏等[15]為探究葛根素的抗氧化機理，合成了7-丙基葛根素(3a)，依據不同pH條件下生成衍生物的不同，闡明了衍生物抗氧化作用機理。鄒奧男等[7]為獲得強抗氧化活性的衍生物，合成了7-O-[3-(4-嗎啉基)丙基]葛根素(4)，小鼠灌胃和腹腔給藥均顯示(4)的抗缺氧活性顯著提高。

NO能有效擴張血管，基于此原理石衛兵等[16]將硝酸酯類及呋喃類NO作為供體引入到葛根素的7位(5)，實驗發現：呋喃類抑制血管收縮的活性為48.73%，硝酸酯類為43.12%。

蔣潔蓉等[17]在7位引入糖基，得到葡萄糖苷衍生物(6)，有較強的的藥代動力學性質、較強的舒血管功能、較長的半衰期和平均滯留時間、在血液中能維持較高的藥物濃度。吳薛明等[18]發現(6)能夠抑制乳癌活性。

2.2 C環衍生物及其活性

王靖[19]為探究葛根素衍生物的藥理活性，合成了一系列4′位衍生物(7)，研究發現：(7a)、(7b)、(7c)有較好的抗腦缺氧活性，(7c)、(7e)、(7f)有較強的雌激素活性，(7c)有很強的抗氧化活性。鄒奧男等[7]合成了4′-O-[3-(4-嗎啉基)丙基]葛根素(8)，但抗缺氧化活性弱于葛根素。

葛根素與阿司匹林都能抗血管收縮，因而胥俊等[20]在4′位引入阿司匹林(9)，有效改善了葛根素的溶解性和生物利用度，為新藥開發提供了理論依據。

霍丹群等[21]在4′位引入乳酸基，合成了乳酸葛根素(10)，水溶性、脂溶性、抗氧能力均明顯提高。陳立書等[22]發現(10)能對抗大鼠心肌缺血、心律失常，改變急性高脂血癥大鼠血液流變學相關指標。

YE等[23]對葛根素進行羥基轉化，得到3′-羥基葛根素(11)，提高了對DPPH自由基的清除活性及溶解性。

張首國等[24]針對葛根素水溶性差的缺點，合成了一系列衍生物(12)。活性測評得知：大多衍生物的抗氧化活性與原料基本一致；(12a)、(12b)、(12c)、(12d)、(12e)擴血管活性明顯；隨著劑量的增加擴血管活性隨之增加。

氨基酸載體有良好的生物相容性和親和性[25]；因而許慶兵等[26]合成了一系列的4′位氨基酸衍生物(13)，增強了葛根素的脂溶性、水溶性、藥理活性以及藥效。

圖2 葛根素衍生物1～13的結構

2.3 糖環的衍生物及其活性

楊若林等[27]合成了6′′-苯甲酰基葛根素(14)、6′′-三苯甲基葛根素(15)，采用彩色微球法驗證發現：(14)、(15)均能使兔眼內各組織的血流量有所增加。

對葛根素進行酰化修飾能使其生理活性明顯增強，已成為一種主要的修飾方法。張毅等[28]合成了四乙酰葛根素(4AC)(16)，實驗結果表明(16)即能提高葛根素的口服利用度，還有良好的舒血管作用、抗炎作用以及抑制環氧化酶作用。先后有不少研究者發現(16)有廣泛的藥理活性：張毅等[29]發現(16)的舒血管作用與受體依賴性及電壓依賴性鈣通道均有關。郭東艷等[30]發現(16)在大鼠體內的生物利用度明顯提高。侯麗等[31]發現口服(16)可增加局部血流量，促進神經功能的恢復。劉西京等[32]發現(16)能改善藥物的吸收。董鑫鑫等[33]發現(16)能夠改變大鼠的關節積分和血液流變指標。袁亭亭等[34]則在脂肪酶作用下成功合成了酰化衍生物(17)，脂溶性明顯高于原料。袁還發現(17)擁有良好的抗氧化活性但還原能力卻低于葛根素[35]。

LEE等[36]采用脫保護、氧化、還原等方法成功獲得了6′′位上的H被氘取代的衍生物(18)，研究了葛根素參與中樞神經的獎賞通路、生物利用度及藥代動力學特征。

2.4 A環C環衍生物及其活性

侯殿杰等[37]合成了7，4′-羥乙基葛根素(19)，水溶性明顯增加。潘燕等[38]證實了(19)可阻斷β-腎上腺素受體。

為提高葛根素的抗氧化活性。王靖等[19]合成了7，4′-O二-(N,N-二乙胺基)葛根素(7g)，測試表明(7g)有強的抗氧化活性。韓瑞敏等[15]則合成了7，4′-二丙基葛根素(3b)，通過多種方法證明了葛根素抗氧化作用機理，為葛根素抗氧化研究提供了依據。

依賴磷酰類及其酯類化合物廣泛的生物活性，Yuan等[39]對葛根素進行磷酰化修飾，得到了雙磷酰酯衍生物(20)。袁金偉[40]發現(20)對腫瘤的抑制活性明顯提高。

2.5 A環C環和糖基衍生物及其活性

楊若林等[27]合成了全乙酰基葛根素(21)，使兔眼內各組織的血流量有所增加。

雷軍等[41]將烯丙基引到6位和3′位，合成新化合物(22)，提高了脂溶性和水溶性。

圖3 葛根素衍生物14～22的結構

3 結 語

近年來隨著中醫藥文化的發展，以中藥活性成分為先導化合物，進行結構修飾，獲得活性更好的化合物是研發新藥的重要途徑之一。葛根素藥理活性廣泛，藥效明確，價格低昂，毒副作用小等優點已被多數人所認可。通過對葛根素結構的修飾，能夠有效改善葛根素的脂溶性、水溶性差的缺點，提高葛根素的生物利用度，延長葛根素的藥效及半衰期，增強藥理活性。目前已有眾多葛根素衍生物及藥理活性被發現，但此領域依舊有很大的挖掘空間。因此，探究葛根素衍生物及藥理活性具有非凡的意義和實用價值，未來以更簡便的方法對葛根素進行結構修飾，改變葛根素原有性質，增強其藥效的發揮將是相關研究者需要攻克的難關。