肝內膽管細胞癌合并高泌乳素血癥的副腫瘤綜合征1例報告

劉 鵬， 劉 奎， 裴金宇， 王一休， 曹廣華， 李力元， 曹景玉

青島大學附屬醫院 a. 肝膽胰外科; b. 胸外科， 山東 青島 266003

1 病例資料

患者女性，46歲，因“左上腹痛伴全身體毛增長20 d”于2019年9月25日入本院?；颊哂?0 d前進食油膩食物后出現左上腹痛，伴惡心，食欲減退，月經量稀少。入院行消化系統超聲、CT(圖1)、肝臟特異性MR，提示肝左外葉異常信號影，考慮惡性腫瘤(膽管細胞癌可能性大)，病灶周圍、肝門及右側心膈角區淋巴結轉移可能。查體：全身體表體毛均較長，且濃密。泌乳素(PRL)3257.97 mIU/L，其余內分泌檢查結果均未見明顯異常；血清腫瘤標志物、甲狀腺功能、肝腎功能亦未見明顯異常。患者于2019年9月27日在全身麻醉下行“腹腔鏡下左半肝切除術+區域淋巴結清掃術”。術后病理報告：(左半肝)中-低分化膽管細胞癌伴壞死，侵及局部肝被膜；未累及肝斷端；神經侵犯(+)；送檢肝門(1/1)、小網膜(1/2)淋巴結內癌轉移(圖2)。免疫組化示腫瘤細胞：Hepatocyte(-)，GPC3(-)，CK19(+)，GS(-)，HSP70(+)，CK7(+)，CK20(-)，CDX-2(-)，Villin(+)，S100示神經侵犯(+)，CD31、D2-40染色示間質脈管內癌栓(+)。患者術后第1天復查PRL明顯降低，為484.84 mIU/L，術后第4天復查PRL降至223.71 mIU/L，行多學科聯合會診討論予以完善促腎上腺皮質激素、皮質醇及垂體MR等檢查，均未見異常，未發現神經系統及內分泌系統疾病，考慮其PRL增高為副腫瘤綜合征。術后第6天患者出院，腫瘤組織行基因檢測提示MDM2、FRS2、INHBA存在基因變異，無推薦靶向藥物，微衛星不穩定性檢測結果為穩定?；颊咝g后1個月肝功能恢復后給予口服替吉奧治療。術后2個月患者復查B超未見復發，隨訪至今未見腫瘤復發。

2 討論

副腫瘤綜合征是指與原發腫瘤部位或其轉移灶和局部表現沒有直接關系的一系列癥狀和體征[1-2]。在所有惡性腫瘤患者中，副腫瘤綜合征的發生率可達40%[3]。高泌乳素血癥(hyperprolactinemia, HPRL)是外周血中PRL水平持續高于正常值的一種臨床狀態，而不是一種獨立的疾病。引起HPRL的原因主要包括下丘腦病變、垂體病變、系統性疾病、異位PRL分泌增多等[4]。

目前，國內尚無血清PRL異常增高與肝內膽管細胞癌關聯的相關報道。本例患者PRL異常增高發生在腫瘤切除之前，腫瘤切除后PRL水平恢復正常，且甲狀腺功能、垂體MR均未見明顯異常，病理免疫組化未發現PRL相關的標志物。近年來肝內膽管癌以副腫瘤綜合征為首發癥狀者越來越多見[5]，并常被誤診為其他疾病，從而延誤了治療時機。根據副腫瘤綜合征的診斷標準[6]，考慮本例患者符合副腫瘤特征。Kim等[7]認為副腫瘤綜合征通常與進展期腫瘤相關，伴有副腫瘤綜合征的腫瘤更易發生遠處轉移。本例患者存在淋巴結轉移，導致腫瘤被控制的可能性大大降低，可能存在預后不良，但其癥狀和體征隨著腫瘤治療獲得了一定程度的改善，從而支持了副腫瘤綜合征的診斷。副腫瘤綜合征的誤診率較高。Kristensen等[8]通過對137例患者進行回顧性分析發現，在疑診為副腫瘤綜合征的患者中， FDG-PET/CT有助于發現原發腫瘤，因此對于有條件的機構可以嘗試開展。

副腫瘤綜合征是伴隨惡性腫瘤發生發展而出現的異常病征，故針對原發腫瘤的治療可以顯著改善副腫瘤綜合征的癥狀[9]，主要包括對原發腫瘤的手術切除及放化療。腫瘤切除后進一步行免疫治療，對緩解癥狀亦有積極作用[10]。

綜上所述，肝內膽管細胞癌合并HPRL是一種罕見的副腫瘤綜合征，其起病隱匿，臨床表現復雜，容易誤診。加強對副腫瘤綜合征臨床表現的認識，有助于診斷惡性腫瘤，從而盡快治療，以達到提高患者生活質量的目的。