原發性膽汁性膽管炎合并急性髓系白血病1例報告

秦婷婷， 張 雨， 邵玥明， 殷 鑫， 溫曉玉

吉林大學第一醫院 肝膽胰內科， 長春 130021

1 病例資料

患者女性，65歲，因“乏力伴皮膚黃染6個月余”于2017年4月26日在本院經相關檢查提示原發性膽汁性膽管炎(PBC)，按體質量標準給予熊去氧膽酸250 mg，2次/d。治療后肝功能無明顯改善，2019年3月1日再次于本院就診。入院后查體：慢性肝病面容，皮膚、鞏膜黃染；腹部膨隆，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下可觸及，肝肋下4 cm，脾肋下3 cm，腹部叩診鼓音，肝上界第5肋間，移動性濁音陽性，雙下肢指壓性水腫。血常規：WBC 3.50×109/L，NE 1.19×109/L，RBC 2.41×1012/L，Hb 70 g/L，PLT 98×109/L。肝功能：AST 154.6 U/L，ALT 57.7 U/L，GGT 266 U/L，ALP 415.8 U/L，ChE 2242 U/L，Alb 25.9 g/L，TBil 181.6 μmol/L，DBil 147.4 μmol/L，IBil 34.2 μmol/L，TBA 224.9 μmol/L。凝血常規：PT 21.2 s，INR 1.42，PTR 1.4，PTA 55%。自身免疫性肝病IgG抗體+抗核抗體系列：抗gp210抗體(+++)，抗線粒體抗體M2-3E抗體(+++)，抗線粒體M2抗體(++)。抗線粒體抗體M2：133.7 U/ml。免疫五項：IgG 20 g/L，IgA 6.85 g/L，IgM 4.04 g/L，補體C3 1.26 g/L，補體C4 0.39 g/L。乙型肝炎、丙型肝炎、梅毒、艾滋病病原學均陰性。經腹部彩超、腹部CT平掃及增強等檢查，診斷為PBC合并失代償期肝硬化，表現為：脾大、食管下段與胃底靜脈曲張、腹水。給予保肝、降酶、退黃、放腹水、利尿及對癥支持治療，癥狀好轉后出院。出院后20 d患者出現無明顯誘因腹瀉，約8次/d，為水樣便，于2019年4月12日再次來本院就診。入院查體：營養消瘦，精神萎靡，自主體位，慢性肝病面容，皮膚及鞏膜重度黃染，左下肺可聞及濕啰音，腹部膨隆，叩診鼓音，移動性濁音陽性。2019年4月12日血常規：WBC 91.72×109/L，NE未測出，RBC 1.88×1012/L，Hb 70 g/L，PLT 123×109/L；凝血常規：PT 30 s，INR 2.71，PTR 2.76，PTA 25%。2019年4月13日血常規：WBC 117.97×109/L，NE未測出，RBC 1.71×1012/L，Hb 65 g/L，PLT 99×109/L。遂行血細胞形態檢查：鏡下所見原始細胞62%。臨床診斷：PBC、白血病？

為進一步明確血液疾病診斷及治療方案，于2019年4月13日轉入本院血液科。給予降WBC治療后，血常規：WBC 56.51×109/L，NE未測出，RBC 2.15×1012/L，Hb 75 g/L，PLT 83×109/L。凝血常規：PT 39 s，INR 3.25，PTR 3.33，PTA 20%。骨髓涂片(圖1)示：骨髓有核細胞增生極度活躍。粒細胞系：增生活躍，原始粒細胞占16%。單核細胞：原單細胞+幼單細胞占48.5%。POX染色：病理細胞1%強陽性，3%弱陽性，96%陰性。血片分類：原粒細胞占11%，原、幼單細胞占53%，可見中晚幼粒細胞，成熟紅細胞大小不等，血小板成簇可見。診斷意見：急性髓系白血病(AML)。初治白血病免疫分型：有核細胞中可見24.29%異常髓系原始細胞，3.13%幼稚單核細胞及4.01%嗜酸性粒細胞，考慮為急性髓系白血病(AML-M4/5可能性大)。骨髓活檢診斷意見：考慮AML骨髓象。融合基因檢測：送檢標本32種融合基因篩查檢測結果為陰性或低于檢測靈敏度。高分辨染色體分析：分析20個核分裂相，均為正常核型。結論：46，XY。基因突變檢測結果：送檢標本N-RAS、IDH2、NPM1、PTPN11、RAD21基因突變陽性。

綜上，臨床診斷為：PBC合并失代償期肝硬化、AML。患者家屬拒絕行化療方案，暫給予保肝、保胃、降酶、退黃、利尿、水化、堿化、降WBC及對癥治療，癥狀有所好轉。2019年4月15日血常規：WBC 31.14×109/L，NE未測出，RBC 2.15×1012/L，Hb 73 g/L，PLT 68×109/L。2019年4月16日患者出現鼻衄，予以對癥治療，出血停止，患者及家屬要求出院。1個月后患者去世。

2 討論

PBC是一種肝內進行性非化膿小膽管損傷所致慢性膽汁淤積性的自身免疫性疾病。發病機制尚未完全闡明，可能與遺傳、感染及環境因素有關。PBC表現為慢性膽汁淤積，常見臨床表現為乏力，皮膚瘙癢，失代償期肝硬化表現如腹水、靜脈曲張出血及合并其他自身免疫性疾病等。2018年美國肝病學會PBC診治指南[1]中指出，滿足以下3條標準中2條即可診斷 PBC：(1)血清生化提示ALP水平升高；(2)抗線粒體抗體陽性，或抗線粒體抗體陰性時其他PBC特異性自身抗體，如sp100、gp210陽性；(3)組織學證據提示非化膿性破壞性膽管炎和小葉間膽管損傷。

白血病是一組異質性惡性克隆性疾病，系早期造血前體細胞突變導致的造血系統惡性腫瘤。其病理生理特征為異常血細胞在骨髓及其他造血組織中大量增生，浸潤各種組織，而正常造血功能受到抑制，正常血細胞生成減少。正常造血細胞受抑制可引起感染、發熱、出血和貧血；異常血細胞增殖浸潤可導致肝、脾、淋巴結腫大及其他器官病變。主要診斷依據為骨髓組織活檢，骨髓象最主要特征為被累及的血細胞有大量的原始細胞和幼稚細胞增生[2]。

本例患者PBC診斷明確，首次于本院就診時即已為肝硬化失代償期，熊去氧膽酸治療無應答。2019年4月13日監測血常規示WBC計數>100×109/L，外周血涂片檢查發現大量原始細胞，不除外高WBC急性白血病。行骨穿刺檢查，骨髓涂片(圖1)示骨髓增生明顯活躍，可見大量原始細胞，POX染色強陽性。初治白血病免疫分型示有核細胞異常表達。基因突變檢測結果N-RAS、IDH2、NPM1、PTPN11、RAD21基因突變陽性。綜上考慮AML診斷成立。部分白血病發病與染色體異常有直接關系，但確切病因至今未明。臨床也常觀察到白血病患者免疫異常現象，關于自身免疫性疾病患者伴發血液系統腫瘤的發病機制，有學者提出免疫學假說。PBC合并惡性血液病，特別是淋巴增殖性腫瘤[3]，病例報告較多。關于其發生機制方面，Chen等[4]報道了基因編碼的生物小分子在血液系統惡性腫瘤及自身免疫性疾病中的作用。再如，Young等[5]提出免疫系統缺陷的個體中細胞毒性淋巴細胞攻擊在觸發造血干細胞凋亡中的作用。在某些患者中，少數細胞可能會在細胞毒性淋巴細胞攻擊中幸存并保留殘留的DNA損傷，可出現細胞惡性增生。自身免疫性疾病患者接受免疫抑制治療，使用細胞毒藥物，可繼發急性白血病[6]。

國內外自身免疫性疾病繼發AML相關報道較多[6]，但PBC合并AML鮮見，目前PubMed檢索結果顯示國外僅有2例PBC合并AML病例[7]，國內尚未見報道。希望通過報道本例PBC合并AML為臨床醫生遇到類似情況提供一定的臨床參考。PBC與AML二者之間可能存在一定聯系，該患者在PBC基礎上發生AML，而PBC的發病機制中存在細胞免疫及體液免疫異常，這種異常是否參與了造血系統異常則需要更多的基礎性研究證實。

作者貢獻聲明：秦婷婷、張雨負責課題設計、資料分析，撰寫論文；邵玥明、殷鑫參與收集數據，修改論文；溫曉玉負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。