理氣活血滴丸治療冠心病心絞痛的臨床研究

韓 軼 吳宗貴 畢育學 于 寧 王曉峰

（1 新疆醫科大學附屬中醫醫院心內科，新疆 烏魯木齊 830099；2 海軍醫科大學附屬長征醫院心血管內科，上海 200003；3 西安交通大學醫學院，陜西 西安 710061；4 貴州益佰制藥股份有限公司醫學部，貴州 貴陽 550008）

慢性穩定性心絞痛是指心絞痛的發作程度、頻度、性質及誘發因素在一段時間內無明顯變化的心絞痛，主要的發病原因是因為冠狀動脈粥樣硬化導致心肌缺血，為45歲以上人群的常見疾病[1-3]。目前，中藥廣泛用于慢性穩定性心絞痛的治療[4-6]。

理氣活血滴丸是貴州民族藥業股份有限公司生產的中藥與苗藥結合的產品（國藥證字Z20120021），方中的大果木姜子為苗藥治療冠心病的經典用藥，再配以艾片、川芎和薤白而成，溫陽寬胸，理氣活血[4]。用于冠心病穩定型勞累性心絞痛。我院自2016月3月開展了理氣活血滴丸治療慢性穩定性心絞痛的臨床研究，系統觀察理氣活血滴丸治療冠心病慢性穩定性心絞痛的有效性、安全性及生活質量，為理氣活血滴丸臨床合理應用，提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象：入組標準包括：①年齡≥40歲，性別不限；②確診為冠心病慢性穩定性心絞痛患者；③血常規、肝腎功能符合要求；④自愿簽署知情同意書。排除標準：①急性心肌梗死、不穩定性心絞痛；②嚴重心肺功能障礙（NYHA≥Ⅲ級）、重度心律失常（快速房顫、房撲、陣發性室速等）；③非冠心病性心絞痛，例如主動脈瓣病變、主動脈夾層瘤、肥厚型心肌病、甲狀腺功能亢進、以及未控制高血壓（SBP≥160 mm Hg，DBP≥100 mm Hg）；④合并重度神經官能癥、更年期癥候群、頸椎病、食道裂孔疝、膽及食道源性胸痛等研究者認為干擾客觀評價的疾病。倫理學：研究方案經我院機構審查委員會和倫理委員會審核并批準，并按照赫爾辛基宣言和GCP執行。所有患者自愿簽署知情同意書。

1.2 治療方法：理氣活血滴丸，口服，10粒/次，每天3次，共28 d。對伴隨用藥的要求：允許使用疾病基礎用藥，如維生素類、化學調脂藥、阿斯匹林、硝酸酯類、β受體阻滯劑、鈣拮抗劑、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）等或經研究者判斷不會影響研究用藥療效判斷的西藥、中成藥或中藥。

1.3 療效評價標準

1.3.1 心絞痛癥狀療效：對受試者研究期間記錄的心絞痛發作的誘發因素，治療2周[第（14±3）天]和治療4周[第（28±3）天]的檢查結果進行描述和對比分析。療效指數（n）=（治療前積分－治療后積分）/治療前積分×100%。疼痛程度、發作次數和持續時間3項積分總和變化用于評價心絞痛癥狀療效，心絞痛療效判定標準（根據心絞痛評分變化判斷）為：①顯效：心絞痛癥狀消失或基本消失，心絞痛評分總分下降不小于70%；②有效：疼痛發作次數、程度及持續時間有明顯減輕，心絞痛評分下降在30%（包含）至70%（不包含）之間；③無效：心絞痛癥狀基本無改善，心絞痛癥狀評分下降在30%和0之間；4） 加重：心絞痛癥狀均有加重，即心絞痛癥狀總分增加。

1.3.2 心電圖：對受試者在研究期間4周末[第（28±3）天]心電圖的檢查結果進行描述和對比分析。心電圖改變有效率為：①顯效：心電圖恢復至“大致正常”或達到“正常心電圖”；②有效：S-T段的降低，以治療后回升0.05 mV以上，但未達到正常標準，在主要導聯倒置T波改變變淺（達25%以上者），或T波由平坦變直立，房室或室內傳導阻滯改善者；③無效：心電圖基本與治療前相同；④加重：S-T段較治療前降低0.05 mV以上，在主要導聯倒置T波加深（達25%以上），或直立T波變平坦，平坦T波變倒置，以及出現異位心律，房室傳導阻滯或室內傳導阻滯。

1.3.3 硝酸甘油停減率：對受試者在入組本研究期間所記錄的2次[2周末治療期第（14±3）天、4周末第（28±3）天]硝酸甘油停減率進行描述和對比分析。硝酸甘油停減為：①未用：未服用硝酸甘油者；②停藥：治療后完全停服；③減量：治療后較治療前藥物用量減少1/2以上；④不變：治療后藥物用量減少不足1/2。

1.3.4 安全性評價：①一般體檢項目（治療前、治療后第2、4周）；②血、尿、便常規化驗（治療前后分別檢測1次）；③肝、腎功能檢查（治療前后分別檢測1次）；④全身反應（隨時記錄）。

1.3.5 生活質量評估：對受試者在篩選期[第（7±0）天]、治療4周未[第（28±3）天]分別采用美國西雅圖心絞痛生活質量問卷的評估結果進行描述和對比分析。

1.4 統計分析方法：本研究采用SPSS 22.0版本統計軟件進行統計分析。計量資料經正態性檢驗，符合正態分布（近似正態分布）或對稱分布的用均數和標準差描述，符合對數正態分布的用幾何均數和標準差描述；不符合的用中位數和四分位數描述。均數的比較，符合正態性，方差齊性條件用成組設計的兩組均數比較采用t檢驗，多組均數比較采用方差分析；中位數的比較，對資料不符合正態分布條件且無法通過數據轉換達到近似正態分布和方差齊性，采用兩組或多組比較的秩和檢驗；率的比較，根據資料的分布特征與應用條件分別采用χ2檢驗、Fisher精確概率法檢驗。以上所有統計檢驗均采取雙側檢驗，P值小于或等于0.05被認為所檢驗的差別有統計學意義。其中正態性檢驗規定α=0.20。全分析集（Full Analysis Set，FAS）是指所有至少使用一次研究藥品、且具有用藥后評價的受試者數據。符合方案集（Per-Protocol Set，PPS）按方案規定完成藥物治療、無重要方案偏離，完成所有評價內容的受試者數據。安全性數據集（Safety Set，SS）所有至少接收一劑研究藥物治療并具有用藥后安全性評價數據的受試者數據。

2 結果

2.1 受試者完成情況 本研究2016年3月至2017年8月共入組病例254例，FAS集253例，PPS集230例，有253例進入SS集。見表1。

2.2 人口學資料：對人口學信息（包括年齡、性別、民族和婚姻情況）、診斷、治療史、過敏史、目前患有的疾病及用藥情況等進行統計描述。其中平均年齡為（61.94±9.89）歲，戒煙時間為（72.52±77.28）個月，病程為（36.86±42.76）個月。見表2。

表1 入選受試者完成情況

表2 人口統計學資料

2.3 用藥依從性：受試者研究用藥使用情況如下：237例（96%）全部服用。未能完成用藥的原因中有1例（12.5%）忘記，有4例（50%）是因不良反應，其他原因3例（37.5%）。見表3。

表3 用藥依從性

2.4 療效

2.4.1 心絞痛癥狀療效：服藥2周后的療效，顯效14例（5.69%），有效32例（13.01%），有效率（顯效+有效）18.70%；4周后的療效，顯效43例（17.92%），有效79例（32.92%），有效率50.84%，4周后的有效率明顯高于2周后的，二者相比有統計學差異（FAS，PPS集，P均＜0.05）。（表4）FAS數據顯示，年齡（≥65歲和＜65）、是否吸煙、合并疾病（高膽固醇血癥、高血壓、糖尿病）以及聯合使用藥物（硝酸酯類制劑、β受體阻滯劑、鈣拮抗劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、他汀類藥物、阿司匹林、降糖藥物）對2周后、4周后的有效率沒有影響，與PPS集結果一致。

表4

單項心絞痛療效：心絞痛疼痛的療效，服藥2周后顯效15例（6.10%），有效12例（4.90%），有效率11.00%，4周后顯效43例（17.90%），有效13例（5.40%），有效率23.30%；心絞痛發作次數的療效，服藥2周后顯效14例（5.70%），有效55例（22.50%），有效率28.20%，4周后顯效46例（19.20%），有效114例（47.70%），有效率66.90%；心絞痛持續時間的療效，服藥2周后顯效14例（5.70%），有效55例（27.50%），有效率33.2%，4周后顯效44例（18.40%），有效91例（38.10%），有效率56.50%。見表5～表7。

表5 心絞痛疼痛程度

表6 心絞痛發作次數

表7 心絞痛持續時間

2.4.2 心電圖：與篩選期相比，服藥4周后，心電圖的改善結果為顯效14例（10.14%），有效23例（16.67%），有效率（26.81%）。見表8。

表8 4周末心電圖

2.4.3 硝酸甘油的停減情況：服用研究藥物2周后，硝酸甘油停藥6例（2.44%），減藥5例（2.03%），停減率31.43%；4周后，停藥13例，減藥8例，停減率61.76%。見表9。

表9 硝酸甘油停減情況

表10 生活質量問卷得分情況（SS）

2.5 不良反應：在研究及隨訪期間，共發生不良事件13例（5.14%），其中，與藥物可能有關4例（1.58%），皆為胃部不適。研究治療結束后，所有不良事件均恢復正常。

2.6 生活質量評估：生活質量總積分、軀體活動受限程度、心絞痛穩定狀態、心絞痛發作情況、治療滿意程度和疾病認知程度6方面，治療前和治療4周后均有統計學差異（P均＜0.001）見表10）。

2.7 研究終點的隨訪情況：研究治療結束后，繼續對受試者進行終點事件隨訪。252例受試者完了180天隨訪，其中，進行介入治療的1例（0.40%），再次住院治療的41例（16.27%），未隨訪到死亡、急性心梗等其他情況發生。

3 討 論

心絞痛是由于冠狀動脈粥樣硬化狹窄導致冠狀動脈供血不足，心肌急劇暫時缺血、缺氧引起的綜合征，表現為心前區疼痛、胸悶[7-8]。盡早恢復冠狀動脈血供，疏通微循環，改善心肌缺血、缺氧狀態是治療冠心病心絞痛的關鍵。心絞痛中醫中為“胸痹、胸痛”[9-10]，主要病機為心血瘀阻，治療原則為活血化瘀、行氣止痛。理氣活血滴丸的主要作用是為溫陽寬胸，理氣活血，已經完成的Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗結果表明[11]其在改善心絞痛、心電圖癥狀，減少硝酸甘油使用方面療效顯著，與復方丹參滴丸相當。本研究結果表明，理氣活血滴丸心絞痛療效方面，服藥2、4周后：癥狀的總有效率分別為18.70%、50.84%；疼痛有效率分別為11.00%、23.30%；發作次數有效率分別為28.20%、66.90%；心絞痛持續時間療效有效率分別為33.2%、56.50%；服藥4周后心電圖療效26.81%，硝酸甘油停減率61.76%。服藥4周后的各項療效指標均優于服藥2周后和治療前，說明理氣活血滴丸療效與服藥的療程長短有關，療程越長，療效越好，該療效趨勢與既往Ⅱ、Ⅲ期結果一致。提示在臨床使用過程中，可以讓患者長期服用，以便維持和鞏固治療效果。本研究在合并有慢性穩定性心絞痛基礎治療的基礎上，共發生了13例不良事件，其中4例可能與研究藥物相關。總體不良事件發生率低，提示理氣安全、耐受性好。發生了4例與研究藥物相關的不良事件，均為胃部不適。提示理氣存在一定胃腸刺激作用，使用時應注意提前預防，有胃腸疾病的患者更應注意。

綜上所述，理氣活血滴丸治療穩定性心絞痛療效確切、安全性耐受性好，與基礎治療用藥具有一定的協同作用，同時可以提高患者的生活質量，是冠心病慢性穩定性心絞痛的較優選擇之一。