維生素D缺乏與子癇前期相關性的研究進展

吳惠珍

【關鍵詞】 維生素D;子癇前期;機制

中圖分類號：R714.2 ? 文獻標志碼：A ? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2020.07.013

子癇前期（Preeclampsia，PE）是妊娠期特有的疾病，發生在妊娠20周后，以高血壓和蛋白尿為主要表現的臨床綜合征，發病率為2%～8%，可伴有腦、心、肝、腎等重要臟器的功能損害，是導致孕產婦和圍產兒死亡的重要原因之一[1]，國內外學者對子癇前期的病因和發病機制做了大量的研究，形成的學說包括子宮螺旋小動脈重鑄不足、炎癥免疫過度激活、血管內皮細胞受損、遺傳因素、營養缺乏等，但至今仍不能闡明[2]。維生素D是人體所必需的一種維生素，對于人的身體健康有多效性，在維持免疫的調節、血壓的調節、骨骼的生長發育等過程發揮著非常重要的調控作用，缺乏維生素D會造成多種疾病。近幾年臨床研究顯示，孕婦缺乏維生素D和子癇前期的產生有關聯性。現就維生素D的生理作用和維生素D影響子癇前期的相關機制作如下綜述。

1 維生素D概述

1.1 維生素D代謝及其生理作用 維生素D（VitD）是人體必不可少的脂溶性維生素，主要包括VitD2（麥角鈣化醇）和VitD3（膽鈣化醇），人體內的維生素D主要以維生素D3形式存在，大部分經皮膚內的膽固醇衍生物在紫外線作用下合成，少部分經由食物吸收。維生素D和維生素D結合蛋白結合后被運到肝臟內，在肝細胞內經過酶的作用生成了25-羥基維生素D，它是一種穩定的維生素D的代謝產物，目前絕大多數研究均將25-羥基維生素D作為衡量體內維生素D水平的檢測指標[3]。美國醫學研究所核準了維生素D缺乏（25-羥基維生素D水平<20 ng/mL）、不足（21～29 ng/mL）和充足（30～100 ng/mL）的定義[4]，當前對于妊娠期維生素D缺乏的診斷多采取這一標準。25-羥基維生素D在腎小管內經1羥化酶的作用，生成有生物活性的1，25-羥基維生素D。1，25-羥基維生素D隨著循環運送到靶組織的不同部位，繼而充分展現內分泌的功能作用。1，25-（OH）2D3除了經典的調節鈣、磷代謝平衡作用外，還參與免疫應答、細胞生長、分化、凋亡等生理和病理學過程。它是骨代謝重要的調節激素，同時對皮膚組織、骨骼肌、免疫系統、神經組織、心血管、生殖器官等也具有重要作用[5]。

1.2 維生素D缺乏與產科相關的疾病 維生素D缺乏十分常見，據估計，全球有超過10億人缺乏維生素D[6]，生育年齡婦女特別常見。維生素D缺乏癥不僅會影響骨骼健康，對妊娠、孕產婦、胎兒和產后結局都有很大影響[7]。目前的證據突出了維生素D在提供胎兒生命保障系統和胎兒發育（包括著床、胎盤形成、產后）方面的關鍵作用。懷孕期間的維生素D缺乏癥與胎盤功能不全，自然流產和早產，先兆子癇，妊娠糖尿病，胎兒和兒童生長受損，后代自身免疫疾病風險增加的發生率相關。越來越多的臨床數據表明生理妊娠需要正常的血漿維生素D水平。維生素D缺乏被認為是先兆子癇發生的獨立危險因素[8]。

2 維生素D與子癇前期

2.1 維生素D缺乏增加子癇前期的發病風險 多項研究發現維生素D缺乏會增加子癇前期的發病風險。ACHKAR等[9]對2002年至2010年在魁北克省魁北克市和新斯科舍省哈利法克斯的2個加拿大省份進行前瞻性隊列研究。參與者為孕婦169例PE和1975例對照，妊娠<20周時抽取孕婦血清，并進行25（OH）D測量。結果發生PE的婦女在平均胎齡為14周時，與對照組的婦女相比，其25（OH）D濃度顯著降低，認為孕婦維生素D缺乏，可能是PE的獨立危險因素。ZHAO等[10]對來自無錫市婦幼保健院13 806名孕婦進行了隊列研究，該組中的所有受試者在懷孕期間測量其血清25（OH）D濃度。發現母親維生素D缺乏的高患病率，在懷孕前不同BMI的孕婦具有不同的25（OH）D的血清濃度。不同年齡的孕婦血清25（OH）D濃度也存在顯著差異，隨后發生嚴重先兆子癇的孕婦血清25（OH）D濃度顯著低于未發生嚴重先兆子癇的孕婦，在調整相關混雜因素后，妊娠23～28周時母體維生素D缺乏與嚴重先兆子癇的概率增加密切相關。同樣SERRANO等[11]對從GenPE（遺傳學和先兆子癇）哥倫比亞登記處招募的婦女進行了病例對照研究。這是在8個哥倫比亞城市進行的多中心病例對照研究，使用液相色譜-串聯質譜法在1013例先兆子癇婦女和1015例對照組測量了25（OH）D的濃度。子癇前期婦女中52%存在維生素D缺乏，子癇前期組的25（OH）D濃度（平均29.99 g/mL;95%CI：29.40～0.58 ng/mL）顯著低于對照組（平均33.7 ng/mL;95%CI：33.20～4.30 ng/mL）。在未經調整的模型中，母體維生素D缺乏癥[定義為母體25（OH）D濃度<30 ng/mL]與罹患先兆子癇的可能性增加相關（OR 2.10;95%CI：1.75～2.51）。校正協變量后，與對照組相比，維生素D缺乏癥女性子癇前期的發生率也有相似的增加（OR 2.18;95%CI：1.80～2.64），認為母親低濃度的25（OH）D會增加先兆子癇的風險，但這一證據可能并不表示因果關系，需要通過有力的臨床試驗來證實維生素D的濃度與先兆子癇風險之間存在明確的因果關系。

2.2 維生素D水平與子癇前期嚴重程度的相關性 血清維生素D水平與子癇前期病情嚴重程度存在相關性，BACA等[12]從1999年至2010年在賓夕法尼亞州匹茲堡市進行非整倍性篩查的12 861名女性血清中，隨機抽取了2327例妊娠亞組和所有其余子癇前期病例（n=650）。在妊娠20周或更短的時間內對收集的母體血清中的25（OH）D進行了測定，評估了母體25（OH）D濃度與子癇前期總體及嚴重程度之間的關系，認為維生素D缺乏癥增加了先兆子癇嚴重程度的風險。近期有不同學者[13～14]研究也發現： 子癇前期組孕婦 25（OH）D水平均顯著低于正常妊娠組，重度子癇前期孕婦血清 25（OH）D水平顯著低于輕度子癇前期孕婦，說明隨著病情加重，血清 25（OH）D水平逐漸降低。

由于受孕后到分娩前這個時期孕婦的身體里或許已經出現和子癇前期有關的生理變化，所以檢測該時期維生素D的含量不能證明子癇前期不會造成維生素缺乏。因此維生素D和子癇前期之間的相互關系還要更加深入的研究探討。

3 維生素D影響子癇前期發生的相關性機制

3.1 維生素D參與胎盤的形成并影響胎盤的功能 維生素D參與胎盤的形成并且會在一定程度上影響胎盤的功能。維生素D能夠形成活化并且發揮生物學上的功能主要是依賴VDR活性酶的表達。維生素D可以和VDR進行結合并經過轉錄等相關途徑促使胎盤的基因表達[13]。有相關研究證明，人類在孕育嬰兒的前三個月內，滋養層中的VDR活性酶表達增加，在這種情況下更加促使維生素D在胎盤形成的過程中發揮著重要的作用[14]。有研究表明早孕期缺乏維生素 D，可導致胎盤形成第一階段關鍵信號的傳遞障礙，導致胎盤血管重鑄而淺著床，最終引發子癇前期[15～17]。

3.2 維生素D對炎癥免疫調節的影響 維生素D對炎癥免疫有調節作用，在妊娠期發病率較高為妊娠期高血壓，這一并發癥的特點主要表現在母體出現全身的炎癥反應，炎癥往往會涉及許多的細胞，比如應激細胞、受損細胞等等[18]。有相關研究證明，孕婦患子癇疾病的前期，體內的相關炎性因子含量相比正常情況下有所增加，抗炎癥因子含量會相對降低。維生素D在此過程中會發揮作用，作為一種免疫調節劑，可以通過活性因子VDR共同結合，調節抗炎因子的轉錄和表達。VDR活性酶廣泛存在人身體的各個組織當中，如T淋巴細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、嗜中性粒細胞等[19]。其中免疫細胞中存在的VDR有效地證明了維生素D在免疫系統工作時起到重要作用[20]。有的研究人員提出假說，認為正是由于免疫調節系統失效，導致T細胞異常，最終導致孕婦妊娠期高血壓疾病發生。

3.3 維生素D對腎素-血管緊張素調節的影響 維生素D影響子癇前期的產生大概是依靠對腎素-血管緊張素系統的調節來進行[21]。維生素D靠它的配體與環磷酸腺苷連接，然后再連接蛋白，從而阻礙腎素的顯現。缺乏維生素D不僅容易增多身體里的腎素的顯現量，還容易異常增加身體里所含血管緊張素Ⅱ、醛固酮的數量。血管緊張素Ⅱ對收縮血管有重要作用，從而會升高血壓[22]。另外，醛固酮可以使釋放一氧化氮的數量下降，抑制了內皮功能的發揮，從而對子癇前期的產生造成影響。

3.4 維生素D對血清鈣離子濃度的影響 維生素D缺乏會使機體吸收鈣離子的含量下降，從而對子癇前期的產生造成影響[23]。促進鈣離子吸收的最重要因素是機體內維生素D的含量。關于鈣代謝吸收的過程產生在孕后到分娩前的這段時期，增多的鈣離子隨著尿液排到身體外面，母親身體里的鈣離子轉送到胎兒身體里，上述過程都會減少母親身體里的鈣離子的數量[24] 。當前，有很多研究顯示子癇前期的出現或許和血清中鈣離子的含量低于正常值存在相關性，在受孕后到分娩期的這段時期補充必需的鈣可以防止子癇前期的產生[25]。因此，缺乏維生素D的孕婦，或許會因為吸收鈣離子的數量下降，從而使血清中鈣離子的含量低于正常值而產生子癇前期。

4 補充維生素D對子癇前期的影響

盡管維生素D在子癇前期的發展和嚴重程度中的確切作用尚不清楚。但是低水平的維生素D與子癇前期有相關性，補充維生素D是否能降低子癇前期的發生風險，NAGHSHINEH[26]在一項隨機對照試驗中，對兩組中的140名未生育孕婦在妊娠16周直至分娩前接受了600 IU/天的維生素D補充或不含維生素D的補充。研究結果表明在妊娠中期可以補充維生素D，盡管補充維生素D與先兆子癇之間無顯著關聯，但能降低先兆子癇的風險。WAGNER等[27]把納入的研究對象分為三組之后分別進行維生素D的補充，劑量為400 IU、2000 IU、4000 IU，系統回顧分析后，接受補充維生素D的孕婦與沒有補充的孕婦相比，前者的子癇前期發生風險減少。HYPPNEN等[28]為了評估維生素D在先兆子癇發展中的作用，對2個大規模流行病學研究的新數據進行了系統的綜述和薈萃分析，研究表明孕婦血清低25（OH）D濃度會增加先兆子癇的風險，早期補充維生素D會降低這種風險。但目前尚無孕期推薦維生素D的攝入量以預防子癇前期的發生，各研究報道的補充攝入量范圍波動在400～2500 U/d[29]。當然，亦有學者對此持相反的看法，對于不一致的研究結果，結合維生素D在體內的代謝過程，考慮可能同維生素D受體基因或代謝關鍵酶基因多態性有關[30]。

總之，人群中維生素D缺乏很常見，其可引發許多健康問題。當前的研究發現孕期維生素D水平低者子癇前期的發病風險明顯增加，缺乏維生素D和早期發生或者嚴重的子癇前期有著密切關系。維生素D水平對子癇前期有預測價值，且孕期及早補充維生素D有助于降低子癇前期的發病風險，但不是獨立影響因素。預防子癇前期的發生包括藥物治療、飲食療法和生活方式改變，最根本的治療仍是終止妊娠和胎盤娩出。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2020-05-11 修回日期：2020-05-28）

（編輯：梁明佩）′U-±s）