巴洛沙韋酯(Baloxavir Marboxil)合成路線圖解

張 錚，李召輝，袁 杰

(1.北大醫藥股份有限公司，重慶 400714；2.中國科學院大學 重慶仁濟醫院 藥劑科，重慶 400062)

巴洛沙韋酯(Baloxavir Marboxil)，化學名({( 12aR)-12-(11S)-7，8-二氟-6，11-二氫二苯并[b，e]硫-11-基]-6，8-二氧代-3，4，6，8，12，12a-六氫-1H-[1，4]噁嗪[3，4-c]并吡啶[2，1-f][1，2，4]三嗪-7-基}氧代)甲基碳酸甲酯，CAS登記號為1985606-14-1。巴洛沙韋酯為前體藥物，經腸道上皮、肝臟和血液中的酯酶水解，迅速轉化為活性形式Baloxavir。Baloxavir抑制流感病毒帽狀依賴型核酸內切酶(cap-dependent endonuclease，CEN)，從而抑制病毒RNA的合成。巴洛沙韋酯由日本鹽野義(Shionogi)制藥株式會社和瑞士羅氏(Roche)公司合作開發，2018年2月在日本上市，同年10月在美國上市，商品名Xofluza，用于單劑量治療癥狀不超過48小時的急性、無高危因素的成人和12歲或以上的青少年甲型和乙型流感患者[1-4]。

巴洛沙韋(2)是用芐基保護的中間體B或正己基保護的中間體C與中間體A縮合，經脫保護后與氯甲基乙基碳酸酯(3)反應得到巴洛沙韋酯(1)。中間體A、B、C各有一個手性中心。本文對巴洛沙韋酯(1)及中間體A、B、C的合成路線進行綜述，以找到適合工業化生產的合成路線。

1 中間體A的合成路線

1.1 以3，4-二氟苯甲酸(2a)為起始物料

在-40℃條件下2a 用二異丙基胺基鋰處理后發生2位金屬化，與DMF反應生成醛，再分子內環合生成3a；3a在D-樟腦磺酸的催化下與苯硫酚(4a)反應，得到5a，然后用1，1，3，3-四甲基硅氧烷和三氯化鋁還原生成6a；6a在多聚磷酸(PPA)中環合得到25a，再用硼氫化鈉還原得到中間體A。該路線共五步，總收率71%[5]。該路線第一步用到二異丙基胺基鋰，反應需無水并在-40℃進行，條件苛刻，第二步用到苯硫酚，刺激性氣味重，工業化難度較大。

1.2 以1,2-二氟-3-甲基苯(7a)為起始物料

7a在三氯化鋁催化下與液溴發生溴代反應得到8a；8a與異丙基氯化鎂發生格氏交換，再與二氧化碳反應得到9a；在偶氮二異丁腈催化下與NBS發生溴代反應得到10a；10a與苯硫酚鈉(11a)反應得到6a，然后經環合、還原得到中間體A[6]。該路線共六步，總收率49.4%，用苯硫酚鈉代替了刺激性氣味重的苯硫酚，但需用到毒性和腐蝕性很強的液溴和易燃易爆的偶氮二異丁腈，不適合工業化。

1.3 以 2-溴甲基-3，4-二氟苯乙腈(12a)為起始物料

12a經苯硫酚鈉(13a)取代得到14a；14a在五氧化二磷作用下環合得到25a，隨后還原得到中間體A[7]。該路線共三步，總收率80.9%，該路線較短，但起始物料12a不易獲得。

1.4 以(6-溴-2,3-二氟苯基)甲醇(15a)為起始物料

15a與氫溴酸發生取代反應得到16a；在惰性氣體保護下二苯二硫醚(17a)經硼氫化鈉處理后與16a反應得到18a；在惰性氣體保護和-35℃的條件下，18a與異丙基氯化鎂發生格氏交換，再與二氧化碳反應得到19a；19a經傅克酰基化反應合成得到25a，然后還原得到中間體A[8]。該路線共五步，總收率34.6%，該路線用二苯二硫醚替代苯硫酚，但第二步用到對水和空氣敏感的異丙基氯化鎂，反應條件苛刻。

1.5 以3，4-二氟-2-甲基苯甲酸(20a)為起始物料

20a和硫酸二甲酯發生酯化反應得到21a，再與NBS發生溴代反應得到22a；在三氯化鐵和鋅粉的存在下，22a與二苯二硫醚(17a)反應得到23a，然后經水解、環合與還原得到中間體A。該路線共六步，總收率75%，純度98.04%[9]。該工藝避免了路線1.1的苛刻反應條件，并用二苯二硫醚替代苯硫酚，適合工業化生產。

圖1 巴洛沙韋酯中間體A合成路線

2 中間體B的合成路線

2.1 路線一

在-78℃及正丁基鋰存在下，3-嗎啉酮(2b)用氯甲酸烯丙酯保護，然后在-78℃用二異丁基氫化鋁還原得到4b，在酸性條件下4b與甲醇形成甲氧基化合物5b；3-(芐氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-羧酸(6)在碘乙烷發生酯化反應得到(7b)，然后與Boc-肼反應得到8b，再脫去Boc保護基團得到9b；在-25℃及四氯化錫存在下，片段5b與片段9b連接得到10b，隨后經脫保護和環合得到外消旋體B-rac[10]。

B-rac與(R)-四氫呋喃-2-羧酸(11b)縮合生成非對映異構體12b和13b，經選擇性結晶得到(R，R)-非對映異構體(12b)，然后脫去四氫呋喃甲酰基，用二異丙醚結晶得到中間體B[10]。該路線以6為起始物料制備中間體B，共8步，總收率29%。該路線在嗎啉酮片段的構建中使用到-78℃的低溫條件，且正丁基鋰和二異丁基氫化鋁對水和空氣敏感，工業化難度較大。

2.2 路線二

N-羥乙基鄰苯二甲酰亞胺(16b)與2-溴-1,1-二甲氧基乙烷反應制備17b，再脫保護得到18b；6與硫酸二甲酯反應得到14b，然后與Boc-肼反應得15b；片段18b與15b在DBU催化下發生酰胺化反應得到19b，然后用甲磺酸處理19b得到B-rac。按照路線一的方法進行拆分，得到中間體B[5]。該路線以6為起始物料共7步，總收率19%，該路線采用拆分的方法制備中間體B，收率較低。文獻報道了從母液中回收中間體B的非對映異構體B-S，經脫保護、消旋、結晶得到外消旋體B-rac半水合物[6]，該回收工藝可提高中間體B總收率。

3 中間體C的合成路線

Boc-L-絲氨酸(2c)與2-溴-1,1-二甲氧基乙烷反應得到3c，再用甲磺酸脫保護得到片段4c；6與碘甲烷發生酯化反應得到5c，用三氟乙酸脫芐后與正己基碘反應得到6c；然后與Boc-肼反應得到7c，在堿性條件下水解得到片段8c[11]。

片段4c和片段8c在EDC介導下偶聯，得到酰胺10c，用甲磺酸處理，得到11c，在堿性條件下水解得到羧酸12c，三步收率為63%。也可以用氨基酸9c與片段8c縮合，再經環合直接得到中間體12c，避免了羧基的酯化和水解，但兩步收率僅為16%[11]。

文獻報道了兩種中間體12c脫羧制備中間體C的方法[11]。中間體12c用4，4‘-二氯二苯二硫醚和9-均三甲苯基-2，7-二甲基-10-甲基吖啶鹽處理后，加入2,6-二甲基吡啶，在室溫下用藍色發光二極管照射下脫羧，經快速色譜法純化，得到中間體C，收率92%，該方法采用常規反應設備難以放大規模，若采用連續流反應可以持續化生產。另一種為兩步法，通過制備N-羥基鄰苯二甲酰亞胺酯中間體13c實現，總收率為38%，該方法過程繁瑣且收率較低，規模放大難度較大。

文獻報道了用中間體B制備中間體C的方法[5]。芐基保護的中間體B用正己醇鎂鹽與1-己醇反應，然后與甲苯磺酸成鹽，得到己基保護的中間體C，收率87%。

4 巴洛沙韋酯(1)的合成

4.1 按中間體A + B的方式合成

中間體A和B在1-丙基膦酸酐和甲磺酸作用下縮合，隨后用溴化芐和碳酸鉀處理，得到芐基保護的中間體4，收率53%；中間體4用氯化鋰脫芐得到巴洛沙韋(2)，收率94%，然后與3反應得到巴洛沙韋酯(1)，收率93%[10]。該合成路線需要用低收率的拆分方法制備片段B，片段B和外消旋片段A偶聯時非對映選擇性較差，且收率較低。

4.2 按中間體A + C的方式合成

中間體A和C在1-丙基膦酸酐和甲磺酸作用下縮合，經結晶得到甲磺酸鹽5，收率85%，然后5用氯化鋰脫去正己基保護，得到巴洛沙韋(2)，收率91%，然后與氯甲基碳酸甲酯反應得到巴洛沙韋酯(1)，收率93%[11]。該合成路線使用正己基保護的片段C，其制備過程避免了低收率的拆分工藝，片段C與外消旋片段A偶聯的非對映選擇性較好，收率較高。

圖3 巴洛沙韋酯(1)合成路線

5 結語

以路線1.5制備中間體A，條件溫和，原料易得，適合工業化生產。使用正己基保護的片段C與片段A偶聯的方式制備巴洛沙韋酯，非對映選擇性較好，收率較高。片段C的合成路線避免了拆分工藝，收率較高且條件溫和，若其光化學脫羧步驟采用連續流反應，則該路線具有更好的工業化生產前景。