慢性心力衰竭患者口服藥物的不良反應及藥學監護要點分析

張曉燕，孫世龍，張慧芝，王娟，張宏穎

(鄭州市第二人民醫院 a.藥務科;b,神經內科;c.心內科，河南 鄭州 450006)

慢性心力衰竭是各種心臟疾病的嚴重表現或晚期階段，死亡率和再住院率居高不下。發達國家心力衰竭患病率為1.5%～2.0%，70歲及以上人群患病率≥10%[1]。慢性心力衰竭的治療周期長，服用藥物種類多，藥物不良反應(adverse drug reaction，ADR)發生率高，而提高患者對藥物的認識和依從性非常重要。臨床藥師每日參與臨床查房，對慢性心力衰竭患者開展用藥監護和用藥宣教，積累了一定經驗。本研究通過分析慢性心力衰竭患者住院期間口服藥物發生的不良反應以及用藥監護要點，查閱相關文獻，以解決臨床藥師在用藥監護過程中的實際問題。

1 資料與方法

1.1 研究資料來源選取2018年1月至2019年12月于鄭州市第二人民醫院心內科住院的慢性心力衰竭患者。納入標準：(1)符合成人慢性心力衰竭的診斷標準[2]，第一診斷為慢性心力衰竭，紐約心臟病協會(New York Heart Association，NYHA)心功能分級Ⅱ～Ⅳ級；(2)納入慢性心力衰竭臨床路徑管理的住院患者。

1.2 研究方法臨床藥師參與心內科慢性心力衰竭患者住院期間的每日查房、醫囑審核、不合理用藥干預、不良反應監護和預防、患者住院期間用藥宣教和出院前用藥宣教。對所有納入研究的患者建立用藥檔案，按照統一制定的Excel表格記錄患者住院期間病歷信息，包括患者的基本信息(性別、年齡、心功能NYHA分級、伴隨疾病等)、藥物使用情況(藥物名稱、起始劑量、維持劑量、用藥禁忌、不良反應發生情況及處理措施、出院帶藥情況等)、體征及相關檢查指標(血壓、心率、左心室射血分數、電解質、肝腎功能等)。

2 結果

2.1 一般資料入選患者420例，年齡47～95歲，平均(74.24±10.29)歲，60歲以上患者393例(93.57%)。心功能分級多為Ⅲ～Ⅳ級，占78.81%。36例(8.57%)合并1種疾病，117例(27.86%)合并2種疾病，129例(30.71%)合并3種疾病，138例(32.86%)合并4種及以上疾病。在合并疾病中，高血壓(62.86%)、冠心病(50.71%)、高脂血癥(49.76%)是出現頻率最高的伴隨疾病。見表1。

表1 420例慢性心力衰竭患者的一般資料(n，%)

2.2 主要服用藥物在慢性心力衰竭的藥物治療中，利尿劑、醛固酮受體拮抗劑、血管緊張素轉換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blocker，ARB)、β受體阻滯劑、洋地黃苷類的使用率分別為89.29%(375/420)、87.14%(366/420)、27.14%(114/420)、33.57%(141/420)、55.71%(234/420)、55.71%(234/420)。各個藥物的ADR發生情況見表2。

表2 慢性心力衰竭患者主要服用藥物及ADR發生情況

3 討論

本研究中，60歲以上患者占93.57%，63.57%的慢性心力衰竭患者合并3種及以上其他疾病。多病并存的老年人多重用藥情況非常普遍。有文獻報道用藥數量與共病數量呈顯著正相關[3]。隨著處方數量的增多，潛在有臨床意義的不良藥物相互作用發生率也隨之升高。本研究中，合并疾病出現頻率最高的高血壓、冠心病、高脂血癥均是需要長期規范服用藥物的疾病，對合并腎損傷的慢性心力衰竭患者需要考慮藥物在特殊患者體內的藥代動力學特征，調整藥物治療方案。合并糖尿病、心律失常、消化系統疾病等又是治療慢性心力衰竭藥物常見的不良反應和用藥禁忌。因此，對于合并多種疾病的慢性心力衰竭患者有必要加強藥學監護，開展藥學宣教工作。

慢性心力衰竭是一種慢性、自發進展性疾病，需要終身使用藥物治療[4]。強心、利尿、擴血管是改善慢性心力衰竭患者癥狀的主要措施，ACEI/ARB、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑是改善心力衰竭患者長期預后的“金三角”藥物[4]。規范的藥物治療可改善慢性心力衰竭患者的臨床癥狀，預防或逆轉心臟重構，降低再住院率和病死率。臨床藥師進行用藥監護和宣教的重點為藥物的有效性、安全性和依從性，包括重點講解藥物的目的和效果、藥物常見及嚴重不良反應，詳細告知患者服藥細節以確保用藥依從性。

利尿劑是唯一能充分控制和有效消除慢性心力衰竭患者液體潴留的藥物，是慢性心力衰竭標準治療中必不可少的組成部分，需長期服用[4]。本研究中420例慢性心力衰竭患者的利尿劑使用率達89.29%。慢性心力衰竭患者住院期間一般先靜脈使用利尿劑后序貫口服利尿劑。慢性心力衰竭急性期腸道淤血導致口服藥物吸收差，待患者水鈉潴留癥狀改善后調整為口服制劑，方便患者長期用藥。需根據患者容量管理判斷利尿劑是否足量，而體質量、尿量、液體凈平衡能客觀反映容量負荷的動態變化[5]。本研究中利尿劑的具體類型為呋塞米和托拉塞米。與呋塞米比較，托拉塞米的利尿作用更強，藥效更持久，加上托拉塞米通過肝臟代謝，對腎臟的影響小，醛固酮拮抗作用更強，故對電解質的影響更小[6]。利尿劑的不良反應類型較多，本研究中利尿劑的不良反應多為電解質紊亂、口渴。這與利尿劑抑制髓袢升支管腔膜側的Na+-K+-2Cl-共轉運子的重吸收有關[7]。用藥過程中應加強監測電解質。利尿后血容量下降及細胞外液容積減少導致尿酸經近曲小管的重吸收增加[8]。利尿劑會導致血尿酸升高，也會影響血糖。因此，對慢性心力衰竭合并糖尿病、高尿酸血癥的患者使用利尿劑時更應加強與代謝相關的監測，定期檢測血糖、血脂、血尿酸等指標。除此之外，需注意利尿劑對血壓、聽力等方面的影響。在療效監測方面，每日體質量的變化是檢驗利尿劑效果和調整利尿劑劑量的最可靠的指標[4]。因此，臨床醫生常通過監測患者每天的尿量或出入量來判斷利尿劑效果。每天攝入液體量一般宜在1.5 L以內，每天出入量負平衡約為0.5 L，若體質量在3 d內增加超過2 kg應及時增加利尿劑劑量。

在本研究中，有114例患者使用ACEI，141例患者使用ARB。目前多數有關慢性心力衰竭的指南優先推薦使用ACEI，僅在不能耐受時才建議換用ARB[4,9]。這是因為現有臨床研究表明，ACEI在降低死亡風險方面優于ARB[10]，可能的機制為ACEI在抑制腎素-血管緊張素系統(renin-angiotensin system，RAS)的同時，還發揮了緩激肽系統激活后的效應，如促進纖溶及抗血小板黏附、聚集等[11]。限制ACEI臨床應用的主要原因是刺激性干咳，可延長觀察周期。在應用ACEI一段時間后，初期的咳嗽反應可逐漸減弱、消失或可耐受。使用依那普利或培哚普利后咳嗽的發生率比卡托普利更高，而使用福辛普利后咳嗽的發生率較低[12]。患者不能耐受時可換用ARB。告知患者使用ARB時監測血壓，血壓不低于90/60 mmHg，用藥后1周檢測血鉀和腎功能，如血鉀>5.5 mmol·L-1或血肌酐水平升高>50%或265 μmol·L-1，應停用該藥[13]。告知患者使用此類藥物后還可能出現血管神經性水腫，發生率為0.1%～0.3%，多見于首次用藥或用藥24 h以內[14]，危險性較大，若發生及時告知醫生或藥師。

在本研究中，β受體阻滯劑使用率為55.71%，與指南推薦的“病情相對穩定的HFrEF患者均應使用β受體阻滯劑”[9]不同。對伴有液體潴留、低心輸出量的患者，在癥狀改善后出院前未及時使用β受體阻滯劑。分析原因可能為該類藥物的應用時機為液體潴留改善后，而患者住院周期較短，導致出院前未及時使用β受體阻滯劑。慢性心力衰竭患者常伴有低血壓、心動過緩，這也限制了β受體阻滯劑的使用。β受體阻滯劑所致各系統不良反應不僅與阻斷β受體有關，還與患者的年齡、體質、用藥時間、藥物自身等因素存在相關性[15]。因此，對于年齡大、基礎疾病較多的患者更應加強藥學監護。β受體阻滯劑造成心血管系統的不良反應最多，具體表現為心動過緩、傳導阻滯、交界性心律、竇性停搏等。神經系統不良反應如睡眠障礙、頭暈的發生多與藥物的脂溶性有關，患者不能耐受時可選擇水脂雙溶的比索洛爾替代脂溶性的美托洛爾[16]。β受體阻滯劑可抑制慢性心力衰竭時過度激活的交感神經，上調β腎上腺素能受體，改善心肌能量代謝[9]。患者使用此類藥物時需控制血壓不低于90/60 mmHg、每分鐘靜息心率降至60次左右。對于合并外周血管疾病或糖尿病的患者應選用受體選擇性更高的比索洛爾或美托洛爾。告知患者堅持服藥可降低再住院率，若需停藥應緩慢減量，突然停藥會使癥狀加重。

洋地黃苷類藥物主要針對已使用規范藥物治療、射血分數≤45%且仍持續有癥狀的患者[4]，故常作為治療慢性心力衰竭的二線用藥。本研究結果顯示，洋地黃苷類藥物的使用率為55.71%。地高辛在體內代謝的過程個體差異較大，治療窗窄且療效受多因素影響[17]。因此，對地高辛不良反應和療效的藥學監護尤為重要。臨床醫生通常會監測地高辛的血藥濃度。地高辛在體內的藥代動力學特征為二室分布模型，因此要求給藥后至少6 h抽血才能真實反映地高辛的藥理作用，控制地高辛血藥濃度為0.5～2.0 μg·L-1[18]。老年人或腎功能受損者地高辛劑量減半。地高辛典型的不良反應主要有心臟毒性、神經系統癥狀及胃腸道反應等。在本研究中，需特別警惕心律失常(5例)，尤其對合并電解質紊亂的患者。但很多患者的不良反應并不典型，如胃納欠佳、惡心、嘔吐、頭暈無力等。地高辛可與多種藥物發生相互作用。多種藥物均可影響地高辛的安全性和療效，如利尿劑可導致低血鉀而增加毒性反應，螺內酯使地高辛在腸道的吸收增加40%，美托洛爾、比索洛爾抑制地高辛代謝，ACEI/ARB使地高辛血藥濃度升高[19]。因此，在合并使用地高辛治療時需適當調整藥物劑量，進行血藥濃度監測，加強對血壓、心電圖、電解質、腎功能等指標的監測。

慢性心力衰竭患者必須終身服藥并且需要服用多種藥物。臨床藥師通過開展在院患者的用藥監護和用藥宣教，指導患者正確服用藥物，有助于提高用藥依從性，減少不良反應的發生，從而降低再住院率和死亡率。臨床藥師在臨床治療團隊中根據自己的專業知識，為公眾提供直接、全面的藥學服務，可以與醫生的專業互補，從而促進臨床藥學服務的開展。