利妥昔單抗聯(lián)合地塞米松治療難治性特發(fā)性血小板減少性紫癜的效果

賈少艷，劉瑞

(河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院 血液科，河南 洛陽 471000)

特發(fā)性血小板減少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)又稱為免疫性血小板減少性紫癜，是一種慢性自身免疫性疾病，患者體內(nèi)生成過多血小板相關(guān)抗體，血小板被補(bǔ)體系統(tǒng)、單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)過度破壞，造成血小板數(shù)量減少，骨髓巨核細(xì)胞發(fā)育障礙，進(jìn)而出現(xiàn)皮膚、黏膜、內(nèi)臟廣泛出血，成人發(fā)病較隱匿，且多為慢性起病，可發(fā)展為難治性ITP[1]。對于難治性ITP患者，單一激素、免疫球蛋白、免疫抑制劑等并不能有效治療。利妥昔單抗通過特異性清除B淋巴細(xì)胞來抑制自身細(xì)胞免疫過程，從而達(dá)到防止血小板過度破壞的目的。本研究探討利妥昔單抗聯(lián)合地塞米松對難治性ITP的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1研究對象及分組 選取2018年4月至2019年5月河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的74例難治性ITP患者，依據(jù)治療方案將患者分為對照組和研究組，每組37例。研究組男15例，女22例，病程3～9 a，平均(5.96±1.45)a，年齡25～40歲，平均(32.47±3.70)歲。對照組男14例，女23例，病程3～8 a，平均(5.48±1.20)a，年齡25～42歲，平均(33.34±4.12)歲。兩組患者一般資料(性別、病程、年齡)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。本研究經(jīng)河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過。患者及家屬簽署知情同意書。

1.1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合難治性ITP診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；②出現(xiàn)出血點、皮膚瘀斑等典型癥狀；③臨床資料完整；④無凝血功能障礙。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并繼發(fā)性免疫性疾病；②近期接受過抗凝治療或化療；③對本研究藥物過敏；④伴有嚴(yán)重精神、心理疾病致認(rèn)知功能障礙而無法正常交流；⑤嚴(yán)重肝、腎、心等功能障礙；⑥正在服用會引發(fā)血小板減少的藥物。

1.2 治療方法

1.2.1對照組 接受地塞米松(成都天臺山制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H51020514)治療，40 mg·d-1，靜脈滴注，每周連用4 d，治療4周。

1.2.2研究組 接受利妥昔單抗聯(lián)合地塞米松治療，其中地塞米松療法同對照組。將利妥昔單抗[羅氏制藥(瑞士)有限公司，批準(zhǔn)文號J20170034]100 mg加入100 mL生理鹽水中，100 mL·h-1靜脈滴注(首次應(yīng)用者初始速度為50 mL·h-1，使用1 h后靜脈滴注速度調(diào)至100 mL·h-1)，每周1次，持續(xù)用藥4周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1療效 根據(jù)出血癥狀和血小板計數(shù)改善情況制定療效判定標(biāo)準(zhǔn)，分為顯效、良好、進(jìn)步、無效。顯效，即出血癥狀停止，血小板計數(shù)>100×109L-1；良好，即出血基本停止，血小板計數(shù)為(50～100)×109L-1；進(jìn)步，即出血有所改善，血小板計數(shù)上升但未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)；無效，即出血、血小板計數(shù)均無改善。將顯效、良好計為總有效。

1.3.2CD20+表達(dá)水平及血小板計數(shù) 于治療前、治療后4周行血常規(guī)檢查，記錄血小板計數(shù)。采用流式細(xì)胞術(shù)檢測外周血B淋巴細(xì)胞表面CD20+表達(dá)水平。

1.3.3血清炎癥因子 抽取患者靜脈血，離心后取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測患者血清白細(xì)胞介素-18(interleukin-18，IL-18)、腫瘤壞死因子-α(transforming necrosis factor-α，TNF-α)水平。試劑盒購自同一公司，并嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作。

1.3.4不良反應(yīng) 不良反應(yīng)包括胸痛、皮疹、惡心、心悸。

2 結(jié)果

2.1 療效研究組顯效18例，良好15例，進(jìn)步3例，無效1例，總有效率為89.19%(33/37)；對照組顯效12例，良好14例，進(jìn)步7例，無效4例，總有效率為70.27%(26/37)。研究組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.097，P=0.043)。

2.2 CD20+水平和血小板計數(shù)治療前兩組患者外周血淋巴細(xì)胞中CD20+水平和血小板計數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療4周后，研究組患者外周血淋巴細(xì)胞中CD20+表達(dá)水平低于對照組，血小板計數(shù)高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.01)。見表1。

表1 兩組治療前后CD20+表達(dá)水平和血小板計數(shù)比較

2.3 血清炎癥因子治療前兩組患者血清IL-18和TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)；治療后4周研究組患者血清IL-18和TNF-α水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.01)。見表2。

表2 兩組患者治療前后血清IL-18和TNF-α水平比較

2.4 不良反應(yīng)對照組發(fā)生胸痛2例，皮疹1例，心悸2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為13.51%(5/37)；研究組發(fā)生胸痛2例，皮疹2例，惡心1例，心悸1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為16.22%(6/37)。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.107，P=0.744)。

3 討論

臨床上常采用地塞米松治療難治性ITP，可減輕炎癥反應(yīng)，進(jìn)而抑制細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，發(fā)揮免疫抑制與抗炎作用，但單用地塞米松易產(chǎn)生胸悶、肌肉酸痛、胸痛等不良反應(yīng)，且部分難治性ITP患者使用糖皮質(zhì)激素的整體治療效果欠佳。難治性ITP患者B淋巴細(xì)胞功能異常，B淋巴細(xì)胞可產(chǎn)生針對自身血小板的特異性抗體，致敏血小板與肝脾單核巨噬細(xì)胞Fc受體產(chǎn)生相互作用，隨后被機(jī)體吞噬，從而引起血小板減少。利妥昔單抗是人鼠嵌合型抗人CD20單克隆抗體，可通過與Fc受體結(jié)合快速清除B淋巴細(xì)胞，進(jìn)而減少體內(nèi)血小板抗體，從而減少血小板破壞的情況。利妥昔單抗可結(jié)合B淋巴細(xì)胞上的CD20，引發(fā)抗體依賴性細(xì)胞毒作用與補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒作用而溶解CD20，抑制B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體。淋巴干細(xì)胞、漿細(xì)胞上不表達(dá)CD20，不引起淋巴細(xì)胞數(shù)量下降，較少影響T淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞，故治療中患者耐受性較好，不良反應(yīng)少[3-5]。滕志等[6]研究顯示，利妥昔單抗聯(lián)合地塞米松治療難治性ITP的有效率高于單藥地塞米松治療，且聯(lián)合用藥治療后炎癥因子水平、CD20+水平均低于單藥治療，能有效改善患者癥狀，不良反應(yīng)輕。涂小瓊等[3]研究表明，利妥昔單抗與大劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用于難治性ITP患兒的療效較好，不良反應(yīng)較少。本研究結(jié)果顯示，治療后4周研究組總有效率、血小板計數(shù)高于對照組，CD20+水平低于對照組，提示利妥昔單抗聯(lián)合地塞米松能有效治療難治性ITP患者，可顯著降低CD20+水平，提高血小板計數(shù)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異，表明在地塞米松治療難治性ITP基礎(chǔ)上加用利妥昔單抗未明顯增加臨床不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險。

TNF-α屬于炎癥因子，其水平高低可反映ITP患者免疫功能的強(qiáng)弱；IL-18能誘導(dǎo)Th1細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，可促進(jìn)B淋巴細(xì)胞分化，還可提高機(jī)體抗血小板抗體水平[7-8]。本研究結(jié)果還顯示，治療后4周研究組患者血清IL-18和TNF-α水平低于對照組，表明利妥昔單抗聯(lián)合地塞米松治療難治性ITP患者可協(xié)同起效，降低血清IL-18及TNF-α的水平，減輕炎癥反應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)患者恢復(fù)。

綜上所述，利妥昔單抗聯(lián)合地塞米松治療難治性ITP患者效果顯著，能減輕炎癥反應(yīng)，提高血小板計數(shù)。