JAK抑制劑治療白癜風的研究進展

王海坤 王婕 吳娜 賈淑云

摘 要 目的：探討近年來Janus 激酶（JAK）抑制劑治療白癜風的研究進展。方法：以“Janus 激酶抑制劑”“白癜風”“托法替尼”“魯索替尼”“Janus Kinases inhibitors”“Vitiligo”“Tofacitinib”“Ruxolitinib”等為關鍵詞，在中國知網、萬方數據、維普網、PubMed、Micromedex等數據庫中組合查詢 2010年1月-2020 年4月發表的相關文獻，對JAK抑制劑治療白癜風的研究進展進行論述。結果與結論：共檢索到相關文獻425篇，其中有效文獻50篇。JAK抑制劑包括托法替尼、魯索替尼等，其治療白癜風的機制可能與抑制干擾素γ、CD8+T淋巴細胞和減少JAK表達有關。JAK抑制劑口服治療白癜風效果明顯，但需長期用藥，應注意其誘發感染和腫瘤的可能風險。JAK抑制劑外用對白斑區恢復效果明顯，目前魯索替尼乳膏已進入Ⅲ期臨床試驗而有關托法替尼的臨床研究較少。JAK抑制劑聯合光療的報道最多，且二者有良好的協同作用。JAK抑制劑的不良反應較少且輕微，耐受性好，但其遠期安全性和療效仍需質量較高的臨床研究進一步明確。

關鍵詞 Janus 激酶抑制劑;白癜風;托法替尼;魯索替尼;光療

白癜風是臨床常見的一種自身免疫性皮膚疾病，發病原因是白斑區黑色素細胞數目減少及功能遭到破壞，導致皮損區黏膜和表皮的色素全面或局部缺失[1]。該病的發病機制尚不明確，主要有遺傳學說、自身免疫學說、神經化學因子學說和黑色素細胞毀壞學說等[2]。全球白癜風的發病率為0.1%～3%[3]，深膚色人種患病概率較高，疾病嚴重程度也較高[4]。白癜風的臨床表現主要是四肢、顏面等部位的黑色素脫失，形成白斑，多位于皮膚暴露部位，肉眼可見，對患者尤其是青少年的容貌產生一定影響，甚至影響到其正常的社交活動[5-6]。白癜風患者常伴發斑禿、格雷夫斯病、惡性貧血等疾病[7]，治療難度大。目前，白癜風的主要治療方法包括物理治療、手術治療和藥物治療等，但是治療效果并不令人滿意[8]。

Janus激酶（JAK）是一個細胞因子家族，其在Janus激酶-信號轉導及轉錄激活因子（JAK-STAT）通路上發揮重要作用，并可介導造血、自身免疫、炎癥反應等多種生物進程[9]。JAK抑制劑在斑禿[10]、銀屑病[11]、特異性皮炎[12]等皮膚病的治療上有良好的效果。近些年的研究表明，JAK抑制劑用于白癜風也有積極的治療意義[13-14]。目前，對于JAK抑制劑治療白癜風的研究已有較多的文獻報道，但多為國外研究，國內相關研究較少且無系統綜述。為此，筆者以“Janus 激酶抑制劑”“白癜風”“托法替尼”“魯索替尼”“Janus kinases inhibitors”“Vitiligo”“Tofacitinib”“Ruxolitinib”等為關鍵詞，在中國知網、萬方數據、維普網、PubMed、Micromedex等數據庫中組合查詢 2010年1月-2020 年4月發表的相關文獻。結果，共檢索到相關文獻425篇，其中有效文獻50篇。現通過回顧JAK抑制劑治療白癜風的研究進展，對其相關作用機制、臨床治療等方面進行總結，旨在為白癜風的臨床用藥提供參考。

1 JAK抑制劑治療白癜風的機制

機體自身細胞免疫導致黑色素細胞受損是白癜風的發病機制之一，而干擾素γ（INFγ）和CD8+T細胞在這個過程中扮演著重要角色[15]。INFγ由CD8+T細胞表達，并通過JAK傳導信號，使趨化因子10（CXCL10）過度激活，導致自身免疫失調，從而破壞黑色素細胞。在有關小鼠實驗中，INFγ的中和作用有利于白癜風的好轉[16]，CXCL10因子的中和作用則有利于白癜風皮損區的復色[17]，說明上述細胞因子可能是白癜風發生的關鍵因子。

JAK抑制劑治療白癜風的機制主要有以下幾個方面：（1）JAK抑制劑對INFγ有抑制作用。JAK家族是非受體酪氨酸激酶，屬于INFγ下游因子，可以抑制INF等細胞因子參與的JAK-STAT信號通路，降低INFγ等因子的表達水平[18]，從而阻斷黑色素細胞被破壞的過程。JAK-STAT通路是細胞內多個細胞因子、生長因子、激素的轉運中心，其中就包含JAK家族[JAK1-3、酪氨酸蛋白質激酶2（TYK2）]和STAT家族（STAT1-6）[19]。（2）JAK抑制劑對CD8+T淋巴細胞有一定的抑制作用，曾有研究人員將JAK抑制劑用于由CD8+T細胞介導的斑禿模型小鼠，取得了良好的效果[20]。（3）JAK1在白癜風發病機制中扮演著一定的直接角色[21]。Nada HR等[22]的研究表明，JAK1在白癜風患者體內的表達水平比健康人群高;經過治療后，患者病情好轉，JAK1表達水平降低，說明直接抑制JAK的表達將有利于白癜風患者的康復。

2 JAK抑制劑治療白癜風的臨床研究

截至2020年5月，已有多種JAK抑制劑投入臨床或處于臨床試驗階段，包括托法替尼、魯索替尼、奧拉替尼、巴瑞克替尼等。其中，用于治療白癜風的JAK抑制劑主要包括托法替尼和魯索替尼：托法替尼應用較早，但外用制劑研發較晚;魯索替尼應用稍晚，但外用制劑應用較廣。托法替尼是一種口服的選擇性JAK1/3抑制劑，由美國Pfizer公司研制，于2012年11月在美國上市，國家食品藥品監督管理局（SFDA）批準的適應證是中重度類風濕性關節炎等疾病[23-24]。魯索替尼是一種選擇性JAK1/2抑制劑，由美國Incyte公司研制，于2017年3月在國內上市[25-26]，主要用于骨髓纖維化的治療[27]。JAK抑制劑治療白癜風的臨床應用見表1。

2.1 JAK抑制劑口服制劑治療白癜風

2.1.1 個案報道 托法替尼首次用于治療白癜風見于2015年Craiglow BG等[13]發表的1篇個案報道：1例50多歲的泛發性白癜風女性患者，10%的體表受到疾病累及，在使用其他治療方法無效的情況下，口服托法替尼5 mg，qod治療3周后，將用藥頻次升至qd，繼續治療2個月后，患者局部癥狀好轉，5個月后基本痊愈。治療中，患者耐受該藥物且實驗室檢查未見異常。但筆者認為，長期口服該藥物有誘發感染和腫瘤的危險。魯索替尼治療白癜風的首次報道是2016年，1例白癜風合并斑禿的35歲男性患者，口服魯索替尼20 mg，bid治療20周后，51%面部白斑區和大部分其他區域復色;停用魯索替尼12周后，大部分區域白癜風復發[14]。筆者認為，為減少復發的可能，長期使用JAK抑制劑治療白癜風非常重要。

目前，口服JAK抑制劑療效不佳的報道較少：2017年，Vu M等[28]救治了1例44歲的男性白人患者，該患者合并患有特異性皮炎、斑禿和全身多發性白癜風，口服托法替尼5 mg，bid治療6個月后，其白癜風癥狀僅有微弱改善，其VASI由4.68降至3.95。該報道提示，口服JAK抑制劑的療效有待進一步驗證。

2.1.2 臨床研究 Al Mutairi N等[29]進行了一項為期36周的開放性非隨機對照試驗，對17例成年進展性白癜風患者進行托法替尼治療（5 mg，po，bid）。12周后，若患者藥物耐受情況良好，將繼續治療24周，試驗結果以VASI進行評價。VASI結果顯示，患者面部的白癜風癥狀首先好轉，且改善最明顯;肢端白癜風癥狀好轉較晚，且改善最差;停藥后，治療效果依然維持了一段時間;整個治療期間無嚴重不良反應發生。

2.2 JAK抑制劑外用制劑治療白癜風

筆者認為，口服JAK抑制劑治療白癜風需長期用藥，但長期口服有誘發感染和腫瘤的危險。鑒于此，為減少口服制劑的不良反應，JAK抑制劑的外用制劑被更多地應用于臨床。

首次將魯索替尼外用制劑用于治療白癜風的是一項系列病例研究：2017年，Rothstein B等[30]進行了這項連續20周的非隨機、開放性臨床觀察試驗，11例白癜風患者外用1.5%魯索替尼乳膏進行治療（外用，bid）。研究發現，在完成試驗的9例患者中，4例患者76%的面部癥狀得到改善;被登記的11例患者，平均有23%的患者的VASI得到提升;累及肢端及軀干的8例患者中，只有3例軀干癥狀得到改善、1例肢端癥狀得到改善，提示魯索替尼乳膏對不同部位的皮膚治療效果不同，原因可能與光照有關。該研究患者的總體不良反應輕微，包括皮膚受累部位出現紅疹（8例）、白斑區周圍色素過度沉著（9例）、一過性丘疹或痤瘡惡化（2例）;實驗室檢查僅在篩選患者時進行，治療中和治療后均未進行，理由是全身毒性較低。隨后，有研究進行了魯索替尼乳膏Ⅱ期臨床試驗[31]。結果表明，外用魯索替尼24周后，試驗組VASI≥50的患者數量明顯多于對照組;同時，外用魯索替尼的不良反應輕微，僅有10%～15%的患者發生痤瘡。在2019年的一項將1.5%魯索替尼乳膏用于12歲以上白癜風患者的Ⅲ期臨床隨機雙盲試驗中，經外用治療（bid）28周后，患者均獲得了較好的療效[32]。

由于托法替尼外用制劑研發時間較晚，相關臨床研究報道也較少。2020年，Mobasher P等[33]進行了一項非隨機、開放標記的隊列研究，16例白癜風患者外用2%托法替尼乳膏（bid）聯合其他常規白癜風治療方案進行治療，平均隨訪時間153 d。結果，13例患者白斑區得到不同程度復色，其中4例的恢復率達90%以上，尤其以面部恢復最好;不良反應方面，1例患者出現面部痤瘡樣丘疹，停藥后消失;1例下巴的皮膚輪廓發生微小改變，2周后該患者被迫中止治療。該研究表明局部應用托法替尼是安全有效的。

2.3 JAK抑制劑聯合光療治療白癜風

光療是目前白癜風治療的一線方案[40]，Rothstein B等[30]的研究也提示，光照可能會影響JAK抑制劑的治療效果。下面介紹JAK抑制劑聯合光療用于白癜風的相關進展。

2017年，Joshipura D等[18]將托法替尼（5 mg，po，qod）聯合光照用于1例43歲合并類風濕性關節炎的泛發性白癜風女性患者，治療12周后，該患者接受光照的部位開始復色，而非光照部位變化不大，提示托法替尼聯合光療對白癜風治療的重要性。隨后，該研究者將1.5%魯索替尼乳膏（bid）聯合光療用于1例49歲的男性泛發性白癜風患者，治療結果與前者相似，即接受光照的部位開始復色，而被遮擋的部位（如被帽子遮擋的額頭）效果不佳，去除遮擋因素后則恢復明顯，同樣也提示魯索替尼聯合光療治療白癜風的重要性[18]。該研究提示，JAK抑制劑可抑制相關免疫反應，光療則可刺激黑色素細胞再生，二者聯合可更好地治療白癜風。

2.3.1 托法替尼聯合光療 2017年，Liu LY等[34]回顧分析了10例白癜風患者使用托法替尼治療的過程，其中5例同時接受了光照或低劑量NB-UVB療法。結果顯示，托法替尼聯合光照/低劑量NB-UVB治療白癜風的效果更佳;該方案的不良反應輕微，包括上呼吸道感染（2例）、體質量增加（1例）、關節痛（1例）、輕度血脂水平升高（4例）。

Gianfaldoni S等[35]研究表明，與單獨采用UVB光線療法的患者相比，采用UVB光療聯合口服托法替尼（10 mg/d）的患者的黑色素再生率更高。Kim SR等[36]報道了2例白癜風患者，其中1例患者的面部褪色是由氫醌單苯甲醚（MBEH）導致的。采用托法替尼（5 mg，po，bid）聯合低劑量NB-UVB光線療法（2～3次/周）治療3個月后，2例患者的面部黑色素均快速增生。在McKesey J等[37]的一項先導性臨床研究中，11例白癜風患者均外用2%托法替尼乳膏治療，平均持續90 d，結果顯示，局部應用托法替尼聯合光療在面部白斑改善方面具有協同作用。

2.3.2 魯索替尼聯合光療 2018年，Joshipura D等[38]進行了1項52周的開放性擴展臨床研究，8例白癜風患者外用1.5%魯索替尼乳膏（bid），其中3例聯合NB-UVB治療。結果顯示，單用魯索替尼時，患者VASI能夠得到改善;但聯用NB-UVB后，改善效果進一步提升，尤其以面部白斑改善最佳。該研究不良反應輕微，僅發現一過性痤瘡（2例）、紅斑（3例）。

綜上所述，JAK抑制劑在治療白癜風的過程中，聯合光療非常必要。NB-UVB作為多數白癜風患者的首選光療方案[41]，存在治療次數偏多、操作方式不便等諸多缺點，同時高劑量的紫外線可能導致照射部位出現疼痛、水泡[42]等不良反應。聯用JAK抑制劑后，只需要接受低劑量NB-UVB甚至自然光照即可取得理想的治療效果[35]。這樣既能提高JAK抑制劑治療白癜風的效果、縮短療程，又可減少光療的不良反應，提高患者接受光療的依從性。但也有研究指出，JAK抑制劑聯合光療的有效性及安全性尚需更多的研究進行證實[43]。

[11] HUANG YW，TSAI TF. Remission duration and long- term outcomes in patients with moderate-to-severe psori- asis treated by biologics or tofacitinib in controlled clinical trials：a 15-year single-center experience[J]. Dermatol Ther，2019，9（3）：553-569.

[12] PUROHIT VS，PORTS WC，WANG C，et al. Systemic tofacitinib concentrations in adult patients with atopic dermatitis treated with 2% tofacitinib ointment and application to pediatric study planning[J]. J Clin Pharmacol，2018，59（6）：811-820.

[13] CRAIGLOW BG，KING BA. Tofacitinib citrate for the treatment of vitiligo[J]. JAMA Dermatology，2015，151（10）：1110-1112.

[14] HARRIS JE，RASHIGHI M，NGUYEN N，et al. Rapid skin repigmentation on oral ruxolitinib in a patient with coexistent vitiligo and alopecia areata （AA）[J]. J Am Acad Dermatol，2016，74（2）：370-371.

[15] LILIANA G，ELENA D，SERENA B，et al. Vitiligo：pathogenetic hypotheses and targets for current therapies[J]. Curr Drug Metab，2010，11（5）：451-467.

[16] HARRIS JE，HARRIS TH，WENINGER W，et al. A mouse model of vitiligo with focused epidermal depig- mentation requires IFN-γ for autoreactive CD8+ T-cell accumulation in the skin[J]. J Invest Dermatol，2012，132（7）：1869-1876.

[17] RASHIGHI M，AGARWAL P，RICHMOND JM，et al. CXCL10 is critical for the progression and maintenance of depigmentation in a mouse model of vitiligo[J]. Sci Transl Med，2014. DOI：10.1126/scitranslmed.3007811.

[18] JOSHIPURA D，PLOTNIKOVA N，GOLDMINZ A，et al. Importance of light in the treatment of vitiligo with JAK-inhibitors[J]. J Dermatol Treat，2017，29（1）：98-99.

[19] MOK CC. The jakinibs in systemic lupus erythematosus：progress and prospects[J]. Expert Opin Inv Drug，2018，28（1）：85-92.

[20] XING L，DAI Z，JABBARI A，et al. Alopecia areata is driven by cytotoxic T lymphocytes and is reversed by JAK inhibition[J]. Nat Med，2014，20（9）：1043-1049.

[21] SAMAKA RM，BASHA MA，MENESY D. Role of Janus kinase 1 and signal transducer and activator of trans- cription 3 in vitiligo[J]. Clin Cosmet Investig Dermatol，2019. DOI：10.2147/CCID.S210106.

[22] NADA HR，EL SHARKAWY DA，ELMASRY MF，et al. Expression of Janus kinase 1 in vitiligo & psoriasis before and after narrow band UVB：a case control study[J]. Arch Dermatol Res，2017，310（1）：39-46.

[23] 張霞，章國龍. 托法替尼的結構鑒定與構象分析[J].中國現代應用藥學，2019，36（5）：542-544.

[24] SUZUKI M，SHOJI S，MIYOSHI S，et al. Model based comparison of dose response profiles of tofacitinib in japanese versus western rheumatoid arthritis patients[J]. J Clin Pharmacol，2019，60（2）：198-208.

[25] KIM BS，SUN K，PAPP K，et al. Effects of ruxolitinib cream on pruritus and quality of life in atopic dermatitis：Results from a phase 2，randomized，dose-ranging，vehicle- and active-controlled study[J]. J Am Acad Dermatol，2020，82（6）：1305-1313.

[26] 岳燕，師曉東.魯索利替尼挽救性治療激素難治性或復發的兒童移植物抗宿主病的臨床觀察[J].中國小兒血液與腫瘤雜志，2018，23（4）：211-216、224.

[27] 謝旭磊，楊圣俊，郝洪嶺，等. SOCS1、SHP1在JAK2V617F突變陽性骨髓增殖性腫瘤中的表達及魯索替尼的調控作用[J].第二軍醫大學學報，2018，39（1）：74-80.

[28] VU M，HEYES C，ROBERTSON SJ，et al. Oral tofa- citinib：a promising treatment in atopic dermatitis，alopecia areata and vitiligo[J]. Clin Exp Dermatol，2017，42（8）：942-944.

[29] ALMUTAIRI N，NOUR TM，HUSSAIN NH. Janus kin- ase inhibitors for the treatment of severe alopecia areata：an open-lasel comparative study[J]. Dermatology，2019，235（2）：130-136.

[30] ROTHSTEIN B，JOSHIPURA D，SARAIYA A，et al. Treatment of vitiligo with the topical Janus kinase inhibitor ruxolitinib[J]. J Am Acad Dermatol，2017，76（6）：1054-1060.

[31] 白癜風最具潛力藥物：魯索替尼的最新消息[EB/OL]. （2020-01-22）[2020-05-26]. http：//www.360doc.com/content/20/0122/09/1086806_887418139.shtml.

[32] 黃世杰.魯索替尼乳膏劑治療白癜風的Ⅲ期臨床試驗首位患者開始給藥[J].國際藥學研究雜志，2019，46（11）：861.

[33] MOBASHER P，GUERRA R，LI SJ，et al. Open label pilot study of tofacitinib 2% for the treatment of refractory vitiligo[J]. Br J Dermatol，2020，182（4）：1047-1049.

[34] LIU LY，STRASSNER JP，REFAT MA，et al. Repigmen- tation in vitiligo using the Janus kinase inhibitor tofa- citinib may require concomitant light exposure[J]. J Am Acad Dermatol，2017，77（4）：675-682.

[35] GIANFALDONI S，TCHERNEV G，WOLLINA U，et al. Micro-focused phototherapy associated to janus kinase inhibitor：a promising valid therapeutic option for patients with localized vitiligo[J]. Open Access Maced J Med Sci，2018，6（1）：46-48.

[36] KIM SR，HEATON H，LIU LY，et al. Rapid repigmen- tation of vitiligo using tofacitinib plus low-dose，narrowband UV-B phototherapy[J]. JAMA Dermatology，2018，154（3）：370-371.

[37] MCKESEY J，PANDYA A. A pilot study of 2% tofacitinib cream with narrowband ultraviolet B for the treatment of facial vitiligo[J]. J Am Acad Dermatol，2019，81（2）：646-648.

[38] JOSHIPURA D，ALOMRAN A，ZANCANARO P，et al. Treatment of vitiligo with the topical Janus kinase inhibitor ruxolitinib：a 32-week open-label extension study with optional narrow-band ultraviolet B[J]. J Am Acad Dermatol，2018，78（6）：1205-1207.

[39] KOMNITSKI M，KOMNITSKI A，KOMNITSKI JUNIOR A，et al. Partial repigmentation of vitiligo with tofacitinib，without exposure to ultraviolet radiation[J]. A Bras Der- matol，2020，95（4）：473-476.

[40] MOHAMMAD TF，AL-JAMAL M，HAMZAVI IH，et al. The Vitiligo Working Group recommendations for narrowband ultraviolet B light phototherapy treatment of vitiligo[J]. J Am Acad Dermatol，2017，76（5）：879-888.

[41] 許愛娥，高天文.白癜風診療共識：2018版[J].中華皮膚科雜志，2018，51（4）：247-250.

[42] 王平.小劑量甲潑尼龍聯合便攜式NB-UVB治白癜風的臨床療效觀察[D].西寧：青海大學，2018.

[43] BRITTANY U. Jak-inhibitors and UV-B：potential combi- ned therapy for vitiligo[J]. Dermatol Ther，2017，30（5）：e12531.

[44] LIU LY，CRAIGLOW BG，DAI F，et al. Tofacitinib for the treatment of severe alopecia areata and variants：a study of 90 patients[J]. J Am Acad Dermatol，2017，76（1）：22-28.

[45] SANDBORN WJ，PAN?S J，DHaens GR，et al. Safety of tofacitinib for treatment of ulcerative colitis，based on 4.4 years of data from global clinical trials[J]. Clin Gastr- oenterol Hepatol，2019，17（8）：1541-1550.

[46] SCOTT IC，HIDER SL，SCOTT DL. Thromboembolism with Janus kinase （JAK） inhibitors for rheumatoid arthritis：how real is the risk？ [J]. Drug Saf，2018，41（7）：645-653.

[47] PICARDO S，SEOW CH. A pharmacological approach to managing inflammatory bowel disease during conception，pregnancy and breastfeeding：biologic and oral small molecule therapy[J]. Drugs，2019，79（10）：1053-1063.

[48] CURTIS JR，LEE EB，KAPLAN I，et al. Tofacitinib，an oral Janus kinase inhibitor：analysis of malignancies across the rheumatoid arthritis clinical development programme[J]. Ann Rheum Dis，2016，75（5）：831-841.

[49] DAMICO F，PARIGI TL，FIORINO G，et al. Tofacitinib in the treatment of ulcerative colitis：efficacy and safety from clinical trials to real-world experience[J]. Therap Adv Gastroenterol，2019. DOI：10.1177/1756284819- 848631.ecollection2019.

[50] WEISSHOF R，AHARONI GOLAN M，SOSSENHEIMER PH，et al. Real-world experience with tofacitinib in IBD at a tertiary center[J]. Dig Dis Sci，2019，64（7）：1945-1951.

（收稿日期：2020-05-27 修回日期：2020-06-23）

（編輯：羅 瑞）