以急性纖維素性機化性肺炎為初始表現的類風濕關節炎1例并文獻復習

焦曉丹，趙 靖，袁雅冬

(河北醫科大學第二醫院 呼吸與危重癥二科，河北 石家莊 050000)

急性纖維素性機化性肺炎(AFOP)臨床表現酷似急性肺損傷，影像學多表現為機化性肺炎(organizing pneumonia, OP)，組織學特征為肺泡腔內“纖維素球”形成。自2002年由Beasley[1]首次描述后，目前全球報道約150余例，隨著自身免疫相關AFOP報道越來越多，發現AFOP也可能是類風濕關節炎(RA)、系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)、多發性肌炎(polymyositis，PM)/皮肌炎(dermatomyositis，DM)等在內的自身免疫疾病的一種肺內表現形式，也可能是由于其病理表現與OP和彌漫性肺泡損傷(diffuse alveolar damage, DAD)重疊而被忽視的一種自身免疫相關肺部疾病。現報道1例RA相關AFOP，并結合相關文獻進行分析。

1 臨床資料

患者，女，63歲, 體重指數(BMI)30 kg/m2，務農，因“發熱伴胸悶、氣短15 d”疑診肺炎于2018年6月17日入院。查體：體溫38.6 ℃， 呼吸23次/min, 意識清楚, 口唇無發紺，雙肺呼吸音粗，可聞及少許干濕性啰音。入院前10 d肺CT示右肺上葉滲出影、實變，入院后復查肺CT示肺內多發片狀高密度影，右肺為著，兩側胸腔少量積液，兩側胸膜局部增厚，較院外肺CT明顯進展；血氣分析：pH 7.44，二氧化碳分壓(PCO2)31.5 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，氧分壓(PO2)67 mmHg，堿剩余(Lac)1.0 mmol/L，吸入氧濃度(FiO2) 21%；血常規(急診)：白細胞(WBC)17.4×109/L，中性粒細胞(NE)% 92.4%；降鈣素原(PCT)：0.26 ng/ml(0～0.04 ng/ml)；C反應蛋白(CRP) 198.00 mg/L；痰培養陰性；D-dimer：0.83 mmol/L(0～0.24 mmol/L)；類風濕因子(RF)：395 U/ml(0～20 U/ml)；抗環瓜氨酸抗體(抗CCP):1017.64 RU/m；血沉98 mm/h；入院后表現為高熱、咳嗽、氣短，炎癥指標PCT、WBC、CRP等明顯升高，肺CT提示病灶較前明顯增多，并很快出現呼吸衰竭，提示非常見病原體感染，如耐甲氧西林黃色葡萄球菌、結核、真菌等需除外，住院初始給予哌拉西林他唑巴坦聯合乳酸左氧氟沙星抗感染，治療4 d病情無好轉，呼吸困難進行性加重，需要面罩吸氧10 L/min，指脈氧90%以上，故抗生素升級為美羅培南，第6 d CT引導下左肺下葉肺組織穿刺活檢，住院第7 d(病理尚未回報)病情惡化，急劇進展，發熱、呼吸困難、端坐位，面罩吸氧15 L/min，血氧飽和度(SpO2)80%，血氣指血氧分壓(PaO2) 49 mmHg，緊急轉RICU無創呼吸機輔助通氣，吸氣壓14 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)，呼氣終末正壓(PEEP)4 cmH2O, FiO2100%，SpO280%～85%，轉監護室第2 d病理回報肺泡腔內纖維素樣滲出，符合AFOP，予甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg 2次/d(5 d)、甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg 1次/d(5 d)，聯合靜注人免疫球蛋白(0.3/kg)治療，治療7 d后病情才好轉，改經鼻高流量，住院第9 d氣管鏡檢查氣道內大致正常，未見明顯分泌物，肺泡灌洗液細胞學分類：細胞總數9.0×105/L，巨噬細胞87%，淋巴細胞2%，中性粒細胞5%，嗜酸細胞6%。治療2周復查肺CT示病變吸收好轉, 出院50 d復查肺CT影像學明顯吸收，醋酸潑尼松片10 mg維持，隨訪2年無復發停藥。見圖1～3。

2 討 論

最早在2002年韓國學者Chang等[2]發現6例快速進展型OP(其中特發4例，繼發SLE 1例，繼發RA 1例)，但未進一步探討其急性進展因素及機制，同年，美國學者Beasley等[1]回顧性分析12例快速進展型OP患者病理，發現該12例患者肺組織病理除了存在OP改變外，還可見肺泡腔內典型“纖維素球”形成，自此AFOP的命名正式見于諸文獻。AFOP可為特發，也可以繼發于感染、自身免疫性疾病、環境暴露、藥物不良反應和造血干細胞移植后等[3-4]。

從臨床表現上，AFOP與其他急性肺損傷難以區分。AFOP的診斷主要依賴病理組織學特征，需要與典型DAD、隱源性機化性肺炎(cryptogenic organizing pneumonia, COP)、嗜酸性粒細胞肺炎(eosinophil pneumonia, EP)相鑒別[5-6]。AFOP與DAD的區別在于沒有透明膜形成，而與EP的主要區別在于沒有明顯的嗜酸性粒細胞浸潤。然而，也有報道指出DAD 和AFOP 組織學形態可同時存在30% 的病例中，在活檢標本中較難鑒別[4]。曾有學者認為AFOP是DAD晚期，若AFOP是急性肺損傷的晚期病理表現，那為何在AFOP疾病早期首次病理活檢中即出現典型的“纖維球”，故該論點有待于進一步考證。COP 的病理學特征為呼吸性細支氣管、肺泡管和肺泡內有疏松結締組織形成的息肉樣肉芽腫，肺泡內幾乎無纖維素球沉積。AFOP 的診斷需要臨床、影像學和病理學檢查密切結合。本例患者高熱，2周即出現呼吸衰竭，需要呼吸機輔助通氣，雙肺滲出性病變、實變，可見支氣管充氣征，初步診斷重癥肺炎，但強有力廣覆蓋抗生素無效，肺組織病理可見“纖維素球”形成。

RA以關節的疼痛、變形、及周圍組織腫脹等關節病為主要的自身免疫性疾病，是最常見的累及肺的結締組織疾病，其肺部受累的發生率高達47%；眾所周知，PM/DM相關的間質性肺疾病(interstitial lung disease, ILD)一般進展十分迅速，可短時間內呼吸衰竭而死亡，而RA-ILD一般起病隱襲，疾病進展緩慢，常見為尋常型間質性肺炎(UIP)和非特異間質性肺炎(NSIP)、OP等，急性進展并致命的RA-ILD十分罕見，在AFOP概念提出之前Chang等[2]報道1例RA相關急性進展型OP，導致患者短時間內死亡。隨著AFOP概念的提出，AFOP相關個案報道進入密集發布階段，盡管國內外報道AFOP病例數達150余例，但與自身免疫疾病相關AFOP僅15例，其中包括強直性脊柱炎、抗心磷脂綜合征、抗合成酶綜合征、干燥綜合征、RA、纖維肌痛病、未分類結締組織病、過敏性肺炎、SLE、PM和原發性膽汁性肝硬化等[2, 7-17]。其中與RA相關的AFOP僅1例，2018年國內黃賢平等[17]報道了1例既往RA病史8年，不規律口服激素3年，停藥2年，因發熱、咳痰、氣短12d入院患者，肺CT：雙肺斑片狀滲出、實變伴支氣管充氣征，白細胞正常，經美羅培南、莫西沙星、醋酸卡泊芬凈治療無效，經皮肺穿刺活檢證實AFOP。本例患者既往否認RA病史，無晨僵、關節疼痛等癥狀，入院后發現抗CCP抗體和RF顯著升高，雖然關節X片僅僅提示退行性關節病變，根據抗CCP抗體和RF是唯一入選2010年美國風濕病學會(ACR)/歐洲風濕病學會(EULAR) RA分類標準血清學標志物的自身免疫性抗體，這一新的分類標準通過關注該病的早期特征來定義該病，故考慮本例是以AFOP為初始表現的RA。綜上我們認識到RA也可能誘發快速進展并致命的ILD，尤其影像學表現為OP時，AFOP可能是RA活動期或者復發的一種致命的并發癥，需要臨床醫生提高警惕。

值得一提的是，本例患者白細胞高，氣管鏡下并無明顯分泌物，支氣管肺泡灌洗液(BALF)分類：巨噬細胞87%，淋巴細胞2%，中性粒細胞5%，嗜酸細胞6%；關于AFOP血清學指標，一些回顧性研究[18-19]顯示大多數AFOP患者(約80%)CRP和血沉升高，少數AFOP患者(約20%)白細胞升高。綜合上述15例自身免疫相關AFOP文獻報道，白細胞升高僅有本例患者，7例患者白細胞正常，其余8例文獻未描述，葡萄牙學者[11]報告的1例原發性肝硬化繼發AFOP中，提供了BALF結果，淋巴細胞62% (CD4/CD8 1.3) 、巨噬細胞20%，嗜酸性粒細胞12%，中性粒細胞5%。故推測淋巴細胞、嗜酸性粒細胞可能參與自身免疫相關AFOP的發生進展，感染并非直接相關。

AFOP影像學表現無特異性，可表現為雙肺彌漫性、斑片狀分布的實變影、結節影、磨玻璃影，伴有支氣管充氣征，與COP相似。本例影像學表現為兩肺斑片狀實變影伴有支氣管充氣征，同時伴有少許胸腔積液，胸腔積液是AFOP比較少見的影像表現。此外，關于AFOP與DAD治療后影像學后遺癥不同，一部分DAD會遺留肺纖維化，如SARS中大約有7%～8%的康復者中出現比較嚴重的肺纖維化后遺癥，但AFOP幾乎未遺留任何后遺癥，這也支持AFOP與DAD可能是兩個相對獨立的病理過程。該患者出院2個月后復查肺CT，病變幾乎完全吸收，且RF、抗CCP抗體均明顯下降，說明自身免疫相關AFOP的預后與原發病的預后存在相關性。

AFOP 的治療方案主要為激素，激素劑量及療程目前尚無定論。早期應用免疫球蛋白可顯著改善AFOP的預后。自身免疫性疾病的患者可能從免疫抑制療法中獲益[20]，目前推薦建議環磷酰胺。Hara等[21]的研究已證實血紅素氧合酶-1(HO-1)在AFOP的肺泡內纖維蛋白中過度表達，腫瘤壞死因子α(TNF-α)作為誘導HO-1產生的主要因子，其抑制劑對AFOP的有效性還在觀察中[22]。在Gomes等[23]的研究病例中分別有30%和23.1% AFOP接受了氣管插管有創通氣，結果均死亡，直至Yamamoto等[24]報道了1例急性AFOP插管后經激素治療并成功撤機的案例，對既往認為機械通氣是唯一與預后相關的重要參數的觀點提出質疑，并發現呼吸系統癥狀出現后10d內開始使用皮質類固醇的患者的存活率往往高于未使用皮質類固醇的患者(67%比14%，P=0.18)，延遲診斷可能是導致治療反應差的主要因素，這與Arnaud等[25]觀點一致。因此，早期確診并啟用激素治療才是預后的關鍵。

綜上所述，我們描述一例AFOP為初始表現RA，鑒于其進展迅速，應注意鑒別診斷，易誤診為重癥肺炎，早期病理確診十分重要，皮質類固醇治療可顯著改善預后。