GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)2型糖尿病患者血管病變影響機(jī)制的研究進(jìn)展

屠榮 彭清 周敬群

【關(guān)鍵詞】 2型糖尿病;血管病變;GLP-1受體激動(dòng)劑;機(jī)制

中圖分類號(hào)：R587.2 ? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A ? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2020.08.016

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患病率逐年上升，最新數(shù)據(jù)顯示，2019年大約4.63億成年人（20～79歲）患有糖尿病;其中我國(guó)糖尿病患者數(shù)排名第一，而每年我國(guó)因糖尿病死亡人數(shù)約為83.4萬[1]。糖尿病血管病變包括微血管和大血管病變。其中，心血管并發(fā)癥是糖尿病大血管病變患者的主要死亡原因。相關(guān)研究顯示約80%的T2DM患者死于心血管疾病[2]。而糖尿病合并微血管并發(fā)癥則是糖尿病患者致殘或致死的重要原因，微血管病變主要表現(xiàn)為血管基底膜病變和微循環(huán)異常。因此，延緩糖尿病及并發(fā)癥發(fā)展成為當(dāng)今世界探討的重要課題。研究發(fā)現(xiàn)，胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體在人及嚙齒動(dòng)物的心血管系統(tǒng)中，如心肌細(xì)胞、血管平滑肌、冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮以及心內(nèi)膜等廣泛表達(dá)，提示GLP-1類似物可能在臨床心血管保護(hù)方面具有一定的效果[3]。筆者就GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)于T2DM患者血管病變影響進(jìn)行綜述。

1 GLP-1及GLP-1受體激動(dòng)劑

GLP-1主要由空腸末端、回腸和結(jié)腸上皮內(nèi)的L細(xì)胞分泌的一種腸促胰素，系胰高血糖素原基因翻譯修飾后的產(chǎn)物。GLP-1受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體，由463個(gè)氨基酸構(gòu)成，包含1個(gè)胞外域和7個(gè)跨膜區(qū)，在人體各組織中廣泛表達(dá)，包括胰腺、小腸黏膜、胃、肺、心及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等，GLP-1受體分布的廣泛性決定了其多樣化的作用[4]。GLP-1一方面通過信號(hào)傳導(dǎo)與 GLP-1受體結(jié)合，經(jīng)腺苷酸環(huán)化酶（Adenosine cyclic phosphate，cAMP）及蛋白激酶A（PKA）傳遞發(fā)揮生物學(xué)作用;另一方面直接作用于α細(xì)胞或間接作用于δ細(xì)胞減少胰高糖素的生成[5～6]，進(jìn)而達(dá)到改善血糖的目的。

GLP-1屬于天然腸促胰島素，在血漿中不能穩(wěn)定存在。為滿足臨床對(duì)藥物的需求，通過突變酶敏感位點(diǎn)，修飾GLP-1多肽與脂肪酸或聚乙二醇（PEG）減少腎清除率并延長(zhǎng)半衰期等機(jī)制研發(fā)了GLP-1受體激動(dòng)劑。GLP-1受體激動(dòng)劑不僅能夠有效地激活其受體替代生理性GLP-1產(chǎn)生相應(yīng)的作用，同時(shí)使其濃度維持在一個(gè)較為穩(wěn)定的藥理水平[7]。根據(jù)半衰期長(zhǎng)短，將GLP-1受體激動(dòng)劑分為長(zhǎng)效制劑和短效制劑，短效制劑主要通過降低胃排空速度來影響餐后血糖水平，長(zhǎng)效制劑則通過增加空腹胰島素和減少肝臟糖異生影響空腹血糖水平。目前上市的GLP-1受體激動(dòng)劑類藥物共有5種，即艾塞那肽、利西拉肽、利拉魯肽、阿比魯肽及度拉魯肽。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，與安慰劑相比，所有的GLP-1受體激動(dòng)劑都能改善血糖控制、減輕體重、增加胃腸道不良癥狀的風(fēng)險(xiǎn)。利拉魯肽被美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)為可注射的減肥藥，用于治療肥胖[8]。

2 GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)糖尿病大血管的保護(hù)作用

2.1 GLP-1受體激動(dòng)劑保護(hù)血管內(nèi)皮的作用

血管內(nèi)皮損傷是糖尿病大血管并發(fā)癥的主要病理生理基礎(chǔ)，體內(nèi)長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)可引起體內(nèi)糖基化終產(chǎn)物（AGEs）增加以及脂質(zhì)過氧化反應(yīng)等，加劇血管內(nèi)皮損傷啟動(dòng)或加速動(dòng)脈粥樣硬化。單核細(xì)胞趨化蛋白（MCP-1）是單核細(xì)胞趨化蛋白特異性的炎癥細(xì)胞因子，與核轉(zhuǎn)錄因子（NF-κB）結(jié)合進(jìn)而激活基因轉(zhuǎn)錄系統(tǒng)[9]。MCP-1與活化的NF-κB結(jié)合，可促使單核細(xì)胞黏附在已經(jīng)受損的內(nèi)膜上，繼而轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，參與到動(dòng)脈粥樣硬化的病理改變中。研究發(fā)現(xiàn)GLP-1受體激動(dòng)劑在臨床應(yīng)用中可以產(chǎn)生對(duì)高糖環(huán)境下NF-κB的活性抑制作用，有效降低其下游黏附因子的表達(dá)，降低丙二醛（MDA）含量，提升超氧化物歧化酶（SOD）的活性，改善患者的血管內(nèi)皮炎癥、氧化應(yīng)激損傷等，最終有效地保護(hù)患者血管內(nèi)皮細(xì)胞[10]。另外，也有研究證實(shí)GLP-1通過增加一氧化氮合成酶（eNOS）的磷酸化水平實(shí)現(xiàn)對(duì)血管內(nèi)皮的保護(hù)作用：WANG等人[11]在體外研究發(fā)現(xiàn)GLP-1受體激動(dòng)劑可通過GLP-1R/cAMP/eNOS途徑促進(jìn)內(nèi)皮eNOS的磷酸化，增加NO含量，發(fā)揮血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用。

2.2 GLP-1受體激動(dòng)劑具有一定程度的降壓作用

高血壓的發(fā)病是多種機(jī)制綜合作用的結(jié)果。高血壓與糖尿病統(tǒng)稱為心血管事件的雙重危險(xiǎn)因素，若患者同時(shí)患有這兩種疾病，將顯著加快自身血管并發(fā)癥的進(jìn)展。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)GLP-1受體激動(dòng)劑在臨床使用過程中，會(huì)產(chǎn)生一定的降壓作用。關(guān)于其降壓機(jī)制目前尚無明確定論，諸多臨床證據(jù)表明可能是多種效應(yīng)的共同結(jié)果：一是GLP-1受體激動(dòng)劑以葡萄糖依賴的方式，抑制胰高血糖素的分泌，改善胰島素抵抗，從而達(dá)到降低血壓的效果。二是GLP-1可以通過干預(yù)腎素-血管緊張素醛固酮（RAAS）系統(tǒng)中的部分酶以及受體的活性來降低血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ）相關(guān)的高血壓[12]。三是研究發(fā)現(xiàn)用利拉魯肽治療后，心房鈉尿肽無明顯變化，患者的體重、糖化血紅蛋白和膽固醇均降低，24小時(shí)和夜間尿鈉排泄量明顯增加，收縮壓降低。該研究表明，應(yīng)用利拉魯肽治療T2DM患者，能夠有效降低患者收縮壓，其機(jī)制可能通過減少細(xì)胞外液、增加尿鈉排泄發(fā)揮作用[13]。但也有研究指出GLP-1受體激動(dòng)劑在臨床使用中會(huì)增加患者的靜息心率[14]，其原因可能是血壓降低后維持心排血量的一種反射效應(yīng)[15]，因此單用GLP-1受體激動(dòng)劑控制血壓尚有一定局限性。

2.3 GLP-1受體激動(dòng)劑能夠影響血脂分布

血脂異常是T2DM患者常見的并發(fā)癥，目前臨床上尚無較為理想的治療手段。從生理學(xué)角度分析，甘油三酯和膽固醇從腸道吸收，并通過載脂蛋白B-48（apoB-48）作為乳糜微粒轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟。其中，apoB-48主要由小腸合成參與乳糜微粒的組裝、代謝高表達(dá)于血脂紊亂和動(dòng)脈粥樣硬化中。而血清低密度脂蛋白（LDL）、膽固醇水平升高是心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素[16]。

一項(xiàng)包括35個(gè)臨床試驗(yàn)的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，使用GLP-1受體激動(dòng)劑能夠降低LDL（范圍-0.08至-0.16 mmol/L）、總膽固醇（范圍-0.16至-0.27 mmol/L）和TG水平。與噻唑烷二酮-0.06 mmol/L（95%CI;-0.11至-0.01）相比，高密度脂蛋白水平無顯著下降[4]。研究指出[17]出現(xiàn)此種現(xiàn)象的原因可能是內(nèi)源性GLP-1受體信號(hào)可以控制腸道脂蛋白合成和分泌所致，GLP-1可以降低餐后乳糜微粒，減少脂質(zhì)吸收以及富含三酰甘油的脂蛋白（triglyceride-rich lipoprotein，TRL）、apoB-48的水平。另外，由于GLP-1受體激動(dòng)劑可降低食欲和促進(jìn)飽腹感[18]，因此也可能出現(xiàn)治療而導(dǎo)致的飲食行為和體重減輕的變化，進(jìn)而改善脂質(zhì)分布，目前這一點(diǎn)尚未有研究證實(shí)。

2.4 GLP-1受體激動(dòng)劑能夠減輕炎癥反應(yīng)

低度全身炎癥反應(yīng)常見于肥胖和T2DM患者[19]。長(zhǎng)期的高血糖和血脂異常進(jìn)一步加強(qiáng)了這一過程，并與炎癥協(xié)同促進(jìn)惡化代謝和血管疾病。研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1受體激動(dòng)劑度拉魯肽可通過阻止p53蛋白抑制人主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞Krüppel樣因子2（KLF2），阻止ox-LDL的動(dòng)脈粥樣硬化效應(yīng)，從而起到保護(hù)血管的作用[20]，但目前尚無相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的報(bào)道。大多數(shù)T2DM患者血漿中存在高游離脂肪酸（FFA），長(zhǎng)期的高FFA暴露導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生過多的活性氧和炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用GLP-1受體激動(dòng)劑利西拉肽具有抗炎和抗ROS的性質(zhì)，其具體作用包括：（1）抑制高水平FFA觸發(fā)的單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附。（2）能夠減輕FFA誘導(dǎo)的ROS產(chǎn)生，并減少脂質(zhì)氧化副產(chǎn)物4-HNE的產(chǎn)生[21]。（3）利西拉肽可減輕FFA誘導(dǎo)的eNOS活性降低和NO生成。（4）內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPC）與內(nèi)皮功能有關(guān)，在炎癥狀態(tài)下數(shù)量減少，在最近對(duì)T2DM患者的研究中發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽能夠增加內(nèi)皮祖細(xì)胞的數(shù)量，提示GLP-1受體激動(dòng)劑可能存在抗氧化/抗炎作用[22]。

2.5 GLP-1受體激動(dòng)劑能夠降低心血管事件的危險(xiǎn)標(biāo)志物

GLP-1受體激動(dòng)劑在臨床應(yīng)用中能夠有效地降低LDL、提升HDL水平，改善患者載脂蛋白結(jié)構(gòu)比。此外，一項(xiàng)前瞻性試點(diǎn)研究發(fā)現(xiàn)，使用利拉魯肽后可顯著減少頸動(dòng)脈內(nèi)膜/中膜的厚度[23]。人們普遍認(rèn)為頸動(dòng)脈內(nèi)膜/中膜的厚度是一種良好的、無創(chuàng)的動(dòng)脈粥樣硬化替代標(biāo)記[24]，它與心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)高度相關(guān)，因此可以作為降低心血管事件的危險(xiǎn)標(biāo)志物。另外，應(yīng)用GLP-1受體激動(dòng)劑能夠有效改善患者血紅蛋白A1c（HbA1c）水平，而HbA1c已被證明是臨床試驗(yàn)中血糖控制和微血管及大血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的最佳指標(biāo)[25]。新近的研究發(fā)現(xiàn)HbA1c和血清肌鈣蛋白（cTn）在糖尿病合并心血管事件的患者中存在因果關(guān)系，可作為一個(gè)積極的預(yù)測(cè)因素，預(yù)測(cè)導(dǎo)致cTn升高的疾病的病死率和發(fā)病率，包括ACS、心律失常、中風(fēng)等[26]。

3 GLP-1受體激動(dòng)劑能夠改善T2DM患者微血管病變

糖尿病微血管病變是糖尿病血管并發(fā)癥中的一個(gè)重要內(nèi)容。機(jī)體長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)容易或者加劇氧化應(yīng)激的發(fā)生，而氧化應(yīng)激狀態(tài)也是介導(dǎo)糖尿病微血管并發(fā)癥的重要病理環(huán)節(jié)[27]。氧化應(yīng)激可以引起大量氧自由基的形成，導(dǎo)致微血管內(nèi)皮細(xì)胞和腎小球基底膜細(xì)胞氧化，造成細(xì)胞損傷進(jìn)而導(dǎo)致蛋白質(zhì)從腎小球漏出形成蛋白尿[28]。利拉魯肽通過提高SOD的表達(dá)降低MDA的表達(dá)而減輕機(jī)體的氧化應(yīng)激，改善糖尿病腎臟微血管病變[10]。一項(xiàng)關(guān)于利拉魯肽對(duì)心血管疾病的療效和安全性的LEADER實(shí)驗(yàn)指出，利拉魯肽降低了慢性腎臟病患者主要不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[8]。由于目前GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)微血管影響相關(guān)研究較為局限，現(xiàn)有研究的稀缺和缺乏一致性，有待于進(jìn)一步的研究證實(shí)。

4 小結(jié)

GLP-1受體激動(dòng)劑除了作為一類新型降糖藥外，還可從多方面實(shí)現(xiàn)對(duì)血管的保護(hù)作用，包括保護(hù)血管內(nèi)皮，降低血壓，改善血脂，減輕炎癥，改善微循環(huán)等，盡管這種治療方式有副作用，如心率增加和胃腸道紊亂，但大多數(shù)尤其是糖尿病合并血管并發(fā)癥的患者對(duì)GLP-1受體激動(dòng)劑治療反應(yīng)良好，血管的保護(hù)益處大于其使用的風(fēng)險(xiǎn)。最近的指南建議在所有患有心血管疾病的T2DM患者或高危患者中考慮GLP-1受體激動(dòng)劑。目前GLP-1受體激動(dòng)劑在糖尿病微血管病變的研究尚無大量報(bào)道，但在使用過程中發(fā)現(xiàn)其對(duì)糖尿病合并腎病患者的保護(hù)作用，為人們開辟了值得期待的研究領(lǐng)域，以期更有效地指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2020-04-16 修回日期：2020-06-15）

（編輯：潘明志）