以生命的名義
——新藥研究國家重點實驗室

新藥研究國家重點實驗室依托于中國科學院上海藥物研究所。1988年，其作為世界銀行“重點學科發展項目”的一個子項目通過專家論證，并被遴選為世界銀行“重點學科發展項目”的試點實驗室；1990年10月批準對外開放；1995年6月完成建設并通過國家驗收；2004年被國家科技部授予“國家重點實驗室計劃先進集體”稱號，獲金牛獎；2001—2016年，連續4次在全國國家重點實驗室評估中被評為優秀實驗室。

擔重任，出新藥

新藥研究國家重點實驗室以腫瘤、神經退行性疾病、代謝性疾病和重大傳染病等嚴重危害我國人民生命與健康、威脅我國公共安全的重大疾病為研究重點，以富有我國特色的天然產物和化學合成化合物為主要研究對象，綜合應用化學、生物學及其他相關學科的最新理論、方法和技術，尋找和發現防治疾病的生物活性物質，從分子、細胞、器官和整體動物水平研究其藥理、毒理和作用機理，研究和發現新藥先導化合物，開展與藥物研發相關的基礎理論與創新技術研究。主要研究方向包括：新靶標發現與功能確證研究，藥物分子設計和大規模虛擬篩選，藥物先導化合物的發現、結構優化及構效關系研究，藥物篩選新模型和新方法的建立，藥物分子作用機理研究，先導化合物及候選藥物的早期代謝特性和安全性評價研究等。

實驗室緊緊圍繞“出新藥”這一國家目標，積極承擔國家的重大新藥創新和研究項目，近年來主持國家原“973”計劃2項、國家原“863”項目14項、國家重大科學研究計劃項目2項、“重大新藥創制”國家重大專項項目24項。實驗室每年發表SCI論文近180篇，其中一批論文發表在Science、PLOS Biology、PNAS、JACS、JBC、JMC等綜合性學術期刊上，被同行廣泛引用，展示了我國新藥研發基礎研究領域快速走向國際前沿的趨勢。歷年共獲國家自然科學獎二等獎3項、國家科技進步獎二等獎2項、國家技術發明獎二等獎1項、中國科學院杰出科技成就獎1項、上海市科技進步獎一等獎3項、上海市自然科學獎一等獎2項、上海市科技發明獎一等獎1項。

實驗室現有課題組39個，兩院院士6人，發展中國家科學院院士1人，原“973”項目首席科學家5人，杰出青年獲得者20人，優秀青年獲得者4人，何梁何利基金科學與技術獎獲得者4人，上海自然科學牡丹獎獲得者1人。19人次應邀擔任J.Med.Chem.、ChemMedChem、Drug Discovery Today、J.Ethnopharmacol.、Eur.J.Pharmacol.、Cancer Biol.Ther.等國際藥學權威雜志的編委會成員。

填補空白，守護健康

氟喹諾酮（沙星類）是我國抗菌藥物三大主力品種之一，對保障我國人民身體健康發揮著重要作用。雖然我國早在1967年就仿制了第一代喹諾酮藥物萘啶酸，但在長達40多年的時間里，該領域創新藥物一直是空白。實驗室從1993年開始，在國家自然科學基金、原“863”計劃、國家新藥創制重大專項、中國科學院知識創新工程等支持下，潛心研究氟喹諾酮類抗菌藥物的合成方法學、構效關系、構代關系、構毒性關系、成藥性等，并在此基礎上通過合理藥物設計，采用結構優化的策略，設計合成了5類62個新化合物，歷時16年最終于2009年成功上市了我國第一個具有新穎化學結構（NCE）和自主知識產權的1.1類化學新藥鹽酸安妥沙星。

鹽酸安妥沙星是具有新穎化學結構的新分子實體，通過創造性的分子結構優化，在母核5-位引入氨基，顯著提高了抗菌活性（優于氟喹諾酮類抗菌藥中的優秀品種環丙和氧氟沙星）和代謝性質，且極大地改善了心血管安全性，消除了光毒性，并獲得了相應的化合物、合成方法和用途授權專利。此外，鹽酸安妥沙星是我國科研院所和企業聯合開發創新藥物的一個成功范例。2001年，安徽環球藥業股份有限公司接受安妥沙星及其衍生物原始專利技術轉讓，共同開展Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床研究，產研結合，加速了產品研發上市的步伐。

鹽酸安妥沙星的研制成功填補了我國氟喹諾酮類抗菌藥物領域40多年的自主創新空白，是1993年我國實施藥品專利法以來我國科學家創制的第一個化學創新藥物，對推動我國醫藥工業從仿制到創新的歷史性轉變做出了積極貢獻，被評為“十一五”國家“重大新藥創制專項”重大標志性成果。

2019年7月，實驗室研究人員和中國科學院上海藥物研究所另外兩個課題組合作發現了一種全新骨架的PDE4選擇性抑制劑，口服和外用均可有效改善銀屑病模型小鼠的皮膚癥狀，且部分評價指標優于上市藥物Apremilast。

豐富的藥物品種

銀屑病是一種免疫介導的慢性復發性皮膚炎癥，該疾病頑固難治且嚴重影響患者的生活質量及身心健康，是當今皮膚科領域擬解決的重要難題之一。隨著現代生活壓力的增大，該疾病在我國的發病率逐年上升。雖然已有藥物用于銀屑病的治療，但仍不能滿足臨床需求，迫切需要發現新靶點和研發新藥。

4-型磷酸二酯酶（PDE4）主要表達于中性粒細胞、嗜酸性粒細胞和單核細胞等免疫細胞，在調節炎癥過程中起著重要的作用，是治療炎癥性疾病的有效藥物靶點。目前臨床應用或在研的PDE4抑制劑主要用于治療銀屑病關節炎、慢性阻塞性肺病等炎癥免疫性疾病。PDE4小分子抑制劑Apremilast在2014年被FDA批準為治療斑塊型銀屑病和銀屑病關節炎藥物，表明PDE4可作為一個有效的靶標用于新型安全有效、價格適中的抗銀屑病小分子藥物的開發。

合作團隊發現天然產物小檗堿結構中包含PDE4抑制劑的經典藥效團（兒茶酚基團），并且小檗堿具有抗炎效應，從而基于已構建的小檗堿衍生物化合物庫運用分子對接、酶活性測試及復合物晶體結構解析等手段發現了對PDE4D有較高抑制活性的化合物2。為了深入闡明化合物2抑制PDE4D的構效關系，研究人員設計合成了一系列片段分子及類似物，通過酶活抑制率、熱力學結合參數及多個復合物晶體結構測定發現尾部吲哚環對活性保持有重要作用，并確定了四氫異喹啉母核與吲哚環之間的最優連接子。

隨后通過結構優化并結合基于細胞的功能活性數據及初步的藥代動力學研究結果，選擇化合物16用于動物藥效評價。在急性炎癥小鼠模型中，口服化合物16可顯著性降低小鼠炎癥因子的表達水平。在咪喹莫特誘導的銀屑病小鼠模型中，口服和外用化合物16均可顯著改善銀屑病癥狀。目前，基于該類骨架類型獲得了分子、細胞水平生物活性更優、在銀屑病模型動物中藥效更好的候選化合物，系統的臨床前評價研究正在進行中。

為藥理學助力

2019年8月，由實驗室研究員牽頭主編的研究生教材——《高等藥理學》（第二版）正式發行。教材由26家科研院校110位專家共同編纂，由科學出版社出版。這是藥物所第一部獲得中國科學院大學立項資助的中國科學院大學研究生系列教材，發行之后引發了學術界的廣泛關注。

《高等藥理學》（第二版）共計133萬字。教材以理論為線索，以案例為載體，系統地介紹了藥理學的發展簡史及基本理論、神經精神藥理學、腫瘤藥理學、抗炎免疫藥理學、代謝性疾病藥理學、心腦血管藥理學、病原微生物藥理學以及藥理學展望八大方面的內容；生動地展示了藥理學的發展歷程和學科魅力。此教材凝聚著百余位藥理學各領域專家對我國新藥研發、藥理學科發展和醫藥人才培養的殷切期望，同時也對研究生藥理學教材的發展起著重大推動作用。

新藥研究國家重點實驗室作為國家藥物創新體系重要平臺，將在依托單位中國科學院上海藥物所的有力支持下，努力建設成為國際一流的藥物研究中心，成為解決我國藥物基礎研究與應用基礎研究重大科學問題的重要基地，為我國新藥研制從仿制為主到創新為主的歷史性轉變做出基礎性、前瞻性、戰略性的重要貢獻。