丹參川芎嗪注射液聯合低分子肝素預防骨科相關疾病下肢深靜脈血栓的Meta分析

張朝鳴　林天燁　楊鵬　徐景利　熊冰朗　鄒啟昭　 賴啟忠　張慶文

[摘要]目的 系統評價丹參川芎嗪注射液聯合低分子肝素預防骨科相關疾病下肢深靜脈血的栓效果及安全性。方法 計算機檢索中國生物醫學文摘數據庫（CBM）、中國期刊全文數據庫（CNKI）、維普數據庫（VIP）、萬方數據庫、PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science等數據庫內有關丹參川芎嗪注射液聯合低分子肝素（聯合組）對比單純使用低分子肝素（對照組）預防骨科相關疾病下肢深靜脈血栓臨床隨機對照試驗，檢索時間為建庫至2019年11月。按照既定的納入、排除標準檢出文獻，嚴格評價納入研究的方法學質量并提取數據，并采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。結果 納入11篇研究共955例患者，Meta分析結果顯示，聯合組治療后的深靜脈血栓發生率、D-二聚體、血漿活化部分凝血活酶時間均優于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）;兩組的不良反應發生情況比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論 骨科相關疾病應用丹參川芎嗪注射液聯合低分子肝素，可有效改善患者血液的高凝狀態，預防深靜脈血栓的發生，且安全性較高，不會增加不良反應，值得臨床推廣。

[關鍵詞]丹參川芎嗪;低分子肝素;深靜脈血栓;骨折;關節置換;Meta分析

[中圖分類號] R683.42? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2020）6（c）-0004-05

Meta-analysis of Salviae Miltiorrhizae and Ligustrazine Hydrochloride Injection combined with Low Molecular Weight Heparin in preventing lower extremity deep venous thrombosis associated with orthopedic diseases

ZHANG Chao-ming1? ?LIN Tian-ye2? ?YANG Peng2? ?XU Jing-li2? ?XIONG Bing-lang2? ?ZOU Qi-zhao2? ?LAI Qi-zhong2? ?ZHANG Qing-wen3

1. Department of Orthopaedics， Foshan Traditional Chinese Medicine Hospital Affiliated to Guangzhou University of Chinese Medicine， Guangdong Province， Foshan? ?528000， China; 2. The First Clinical Medical College， Guangzhou University of Chinese Medicine， Guangdong Province， Guangzhou? ?510000， China; 3. Department of Joint Orthopedics， the First Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine， Guangdong Province， Guangzhou? ?510000， China

[Abstract] Objective To systematically evaluate the effect and safety of Salviae Miltiorrhizae and Ligustrazine Hydrochloride Injection combined with Low Molecular Weight Heparin in preventing lower extremity deep venous thrombosis associated with orthopedic diseases. Methods The randomized controlled clinical trials were retrieved related to Salviae Miltiorrhizae and Ligustrazine Hydrochloride Injection combined with Low Molecular Weight Heparin （combination group） versus Low Molecular Weight Heparin （control group） used to prevent orthopedic related diseases in the prevention of lower limb deep vein thrombosis by computer in China Biology Medicine （CBM）， China National Knowledge Internet （CNKI）， VIP database （VIP）， Wanfang database， PubMed， Embase， Cochrane Library， Web of Science and other databases. The time was from the establishment of the database to November 2019. Documents were selected according to the inclusion and exclusion criteria， the methodological quality of the included studies was strictly evaluated and data were extracted， and Meta analysis was performed using RevMan 5.3. Results A total of 955 patients were enrolled in 11 studies. Meta analysis results showed that the incidence of deep vein thrombosis， D-dimer， and plasma activated partial thrombin time after treatment in the combination group were better than those in the control group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no statistically significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion The application of Salviae Miltiorrhizae and Ligustrazine Hydrochloride Injection combined with Low Molecular Weight Heparin can effectively improve the blood hypercoagulability and prevent the incidence of deep vein thrombosis， and it is safe and does not increase the adverse reactions， which is worth clinical promotion.

[Key words] Salviae Miltiorrhizae and Ligustrazine Hydrochloride Injection; Low Molecular Weight Heparin; Deep venous thrombosis; Fracture; Joint replacement; Meta-analysis

下肢深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）是指下肢深靜脈血管管腔內凝結，血管管腔阻塞，導致下肢深靜脈管腔內血液回流受阻。前期研究[1]發現在缺乏靜脈血栓預防的情況下，術后下肢DVT的發生率可以達到40%～60%。有研究發現[2]，29.4%股骨頸骨折的患者在行關節置換之前就已經出現下肢靜脈血栓。亦有研究發現[3]，跟骨骨折術前DVT的發生率比研究公布的發生率高2倍，因此圍術期盡早使用藥物抗凝至關重要。目前對圍術期選用何種抗凝藥還存在爭議，Tang等[4]研究發現，髖部骨折圍術期單純選用皮下注射低分子肝素抗凝下肢靜脈血栓的發生率較高（14.74%）。丹參川芎嗪是通過提取丹參、川芎的有效成分，近年來，國內發表了部分關于丹參川芎嗪注射液聯合低分子肝素對比單純使用低分子肝素預防骨科相關疾病DVT臨床隨機對照試驗。但單篇研究樣本量小，存在偏倚;目前的研究暫時還缺乏樣本量大、多中心的臨床隨機對照試驗。因而本研究對國內外發表的丹參川芎嗪注射液聯合低分子肝素對比單純使用低分子肝素預防骨科相關疾病下肢DVT的研究進行Meta分析，旨在為臨床選用防治下肢DVT藥物方面提供參考。

1資料與方法

1.1納入標準

1.1.1研究類型? 丹參川芎嗪聯合低分子肝素對比單純使用低分子肝素預防骨科相關疾病下肢DVT的臨床隨機對照試驗，主要納入單和雙盲、對研究地域不設限制，國內、國外發表的研究。

1.1.2研究對象? 各類骨折手術或保守治療患者;行關節置換的患者等。

1.1.3干預措施? 聯合組：靜滴丹參川芎嗪注射液聯合皮下注射低分子肝素;對照組：皮下注射低分子肝素。

1.1.4結局指標? DVT、D-二聚體、血漿活化部分凝血活酶時間（activated partial thrombin time，APTT）、不良反應。

1.2排除標準

①二次發表的文獻;②非臨床隨機對照研究，如假隨機研究、回顧性研究等;③統計方法有誤;④無對照組的研究。

1.3文獻檢索策略

計算機檢索國內數據庫，如：中國生物醫學文摘數據庫（China Biology Medicine，CBM）、中國期刊全文數據庫（China National Knowledge Internet，CNKI）、維普數據庫（VIP）、萬方數據庫;外文數據庫，如：PubMed，Embase，Cochrane Library，Web of Science以及手工搜索部分雜志，檢索時間為建庫到2019年11月。

中文檢索詞：丹參川芎嗪OR川芎嗪、低分子肝素、骨折、關節置換、DVT;英文檢索詞：salvia miltiorrhiza ligustrazine OR ligustrazine，low molecular heparin，fracture OR joint replacement，deep venous thrombosis。

1.4文獻資料提取與質量評價

1.4.1資料提取? 文獻下載后，由兩名研究員根據納入和排除標準對文獻進行篩選，此項工作由研究員單獨完成。對于與本研究不相關的文獻進行進一步互相審核，當某些文獻存在爭議時，可由第三研究員進一步討論決定。制定表格對文獻進行資料提取，內容包括：①第一作者、文獻發表年限、各研究分組中的例數;②研究方法學質量信息;③干預和對照措施的方法;④結局指標：DVT、APTT、血漿D-二聚體、不良反應。

1.4.2質量評價? 文獻質量評價，采用Jadad量表法[5]對符合納入和排除標準的文獻進行方法學的質量評價。

1.5統計學方法

使用RevMan 5.3統計學軟件，對于二分類變量指標，采用比值比（OR）或相對風險度（RR）;對于連續性變量指標，主要采取加權均數差（WMD）或標準均數差（SMD），列出95%可信區間（CI）。各試驗結果的異質性選取卡方進行檢驗，如果異質性檢驗顯示（P>0.05，I2<50%），則選擇用固定效應模型進行Meta分析;如果顯示（P≤0.05，I2≥50%），則通過隨機效應模型來合并分析。進行“漏斗圖”分析，判斷研究是否發表性偏倚。敏感性分析采用逐一移除試驗研究，再次評價丹參川芎嗪注射液聯合低分子肝素對預防DVT有效性。

2結果

2.1文獻檢索結果

通過初步檢索，共篩查與研究相關文獻150篇，主要為國內數據庫，其中CBM檢索出28篇，CNKI檢索出33篇，VIP檢索出35篇，萬方檢索出54篇;外文數據庫PubMed，Embase，Cochrane Library，Web of Science均未檢出。然后仔細通讀全文最終納入臨床隨機對照試驗文獻11篇[6-16]。

2.2納入文獻的特征及質量評價

納入的11篇[6-16]臨床隨機對照試驗的文獻，共955例患者，其中聯合組479例，對照組476例。所有文獻都報道了DVT的發生情況，7篇[6，10，12-16]報道了血漿D-二聚體，3篇[10，12，15]報道了APTT，3篇[7-8，13]報道了藥物不良反應。7篇[6-7，10，13-16]文獻有說明隨機方法，納入文獻基本特征見表1。

2.3 Meta分析

2.3.1 DVT發生情況的Meta分析? 在納入的研究中，11篇文獻[6-16]均報道了DVT的發生情況，共納入955例患者，異質性檢驗顯示P=0.96，I2=0%，采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，聯合組的DVT發生率低于對照組，差異有統計學意義[MD=0.25，95%CI（0.15，0.41），P<0.000 01]（圖1）。

圖1? ?兩組DVT發生情況的Meta分析

2.3.2 D-二聚體的Meta分析? 7項研究[6，10，12-16]報道了治療前后D-二聚體，共499例患者，治療前兩組D-二聚體，異質性檢驗顯示P=0.62，I2=0%，兩組治療前的D-二聚體比較，差異無統計學意義[SMD= -0.13，95%CI（-0.64，0.37），P=0.61]（圖2）。治療后D-二聚體，各研究間存在統計學異質性（P<0.000 01，I2=97%），選用隨機效應模型，結果顯示，聯合組治療后的D-二聚體優于對照組，差異有統計學意義[SMD=-54.05，95%CI（-92.13，-15.97），P=0.005]（圖3）。

2.3.3 APTT的Meta分析? 3項研究[10，12，15]報道了治療前后APTT，共226例患者，治療前APTT各研究間不存在統計學異質性（P=0.77，I2=0%），結果顯示，兩組治療前的APTT比較，差異無統計學意義[SMD=-0.16，95%CI（-0.85，0.52），P=0.64]。治療后APTT，異質性檢驗顯示P=0.57，I2=0%，分析采用固定效應模型，結果顯示，聯合組治療后的APTT優于對照組，差異有統計學意義[SMD=1.16，95%CI（0.32，2.01），P=0.007]，且聯合組優于對照組（圖4）。

2.3.4不良反應的Meta分析? 3項研究[7-8，13]報道了治療后不良反應，包括皮下血腫、術口出血、皮疹等，共351例患者，經過異質性檢驗發現P=0.66，I2=0%，結果顯示，兩組的不良反應發生情況比較，差異無統計學意義[MD=1.22，95%CI（0.34，4.32），P=0.76]（圖5）。

2.4敏感性與漏斗圖分析

對納入的所有研究中，選擇輪流去除當中一項研究后，再進行統計，對所有研究進行敏感性分析，結果顯示，無明顯差異，提示本研究結果相對穩定。對兩組DVT的發生情況進行“漏斗圖”分析，結果顯示，對稱程度相對較低，提示納入的研究可能存在一定的發表偏倚（圖6）。

3討論

下肢DVT形成是骨科相關疾病術后的常見并發癥，文獻表明目前較常使用低分子肝素來預防DVT的發生，雖然低分子肝素在抗凝和預防下肢靜脈血栓中可以取得一定的效果，然而也存在一定的不良反應[17]。丹參素作為中藥丹參的有效成分，不僅可以保護血管細胞，同時還可以抗脂質過氧化及消除氧自由基的作用[18]。研究表明，川芎嗪具有抑制TXA2合成的作用，通過多種機制來抑制血小板的活性[14]。因此，丹參川芎嗪可改善微循環加快血流速度、抑制血小板磷酸二酯酶活性誘導的血小板聚集從而抑制血小板的形成。

肝素通過降解或者分離可以進一步生成低分子肝素，對抗凝血酶Ⅲ、凝血因子和凝血酶的抑制作用進一步增強，進一步達到防治血栓的作用。有研究[19]報道低分子肝素治療下肢DVT效果確切，且出血等并發癥少。有研究[20]通過低分子肝素聯合血塞通觀察老年髖部骨折術后的作用，共納入83例老年髖部骨折患者，結果表明，低分子肝素聯合血塞通可改善老年術后患者血液流變學及凝血指標，可以明顯提高患者術后血液一氧化氮合酶，且可以降低血漿D-二聚體水平，減少術后DVT的發生，提示低分子肝素預防下肢DVT的效果確切。

本Meta分析結果顯示，丹參川芎嗪注射液聯合低分子肝素組治療后在DVT的發生率、D-二聚體、APTT方面與單純使用低分子肝素組比較，均優于單純使用低分子肝素組，差異有統計學意義（P<0.05），提示聯合治療后凝血功能指標改善幅度更大，且DVT等并發癥的發生率低于對照組。兩組的不良反應發生情況比較，差異無統計學意義（P>0.05），提示丹參川芎嗪注射液的使用不會增加不良反應。

綜上所述，骨科相關疾病應用丹參川芎嗪注射液聯合低分子肝素，可有效改善患者血液的高凝狀態，預防DVT等并發癥的發生，且安全性較高，不會增加不良反應，值得臨床推廣。但本研究存在以下不足：納入的文獻質量偏低、納入研究數量有限。

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（收稿日期：2020-02-12? 本文編輯：任秀蘭）

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