X-性連鎖先天性腎上腺發育不良1例報道

張淑欣，許慶玲，鄭榮秀

（天津醫科大學總醫院兒科，天津300052）

X-性連鎖先天性腎上腺發育不良（X-linkedadrenal hypoplasia congenitai，AHC）是一種X染色體隱性遺傳病，主要影響男性，表現為腎上腺皮質功能不全。現將1例X-性連鎖AHC病例報道如下。

1 病例資料

患兒，男，5歲2個月，主因“嘔吐10 d，發現血鈉低6 d，抽搐3次”入院。患兒入院前10 d無明顯誘因出現嘔吐，約1～3次/d，嘔吐物為胃內容物及黏液，無膽汁及咖啡樣物，為非噴射性嘔吐，伴腹痛，臍周為著，無發熱、無頭痛、無腹瀉，口服益生菌及中藥（具體不詳）后嘔吐未緩解，入院前7 d就診于天津市第五中心醫院，診斷為“闌尾炎”，行闌尾切除術后未再嘔吐，入院前6 d出現抽搐，表現為意識不清、呼之不應、雙眼凝視、牙關緊閉、口周發紺、頭向后仰、雙上肢屈曲抖動、雙下肢發緊，持續約10 min抽搐緩解，后分別間隔1 h及2 h再次出現抽搐，表現為意識喪失、雙眼凝視、牙關緊閉，鎮靜后約2～3 min抽搐緩解進入睡眠，無發熱、無尿便失禁、無口吐白沫。查電解質示血鈉108.2 mmol/L（正常范圍：135～145 mmol/L），予補鈉治療后血鈉恢復正常，未再抽搐，病程中無發熱、無頭暈頭痛、無胸悶、無腹瀉、精神欠佳、進食稍差、睡眠尚可、尿量偏少，大便3～4 d/次，體重無顯著變化。既往喜嗜咸食，4歲11個月驚厥發作伴發熱，發現低鈉血癥于外院輸液治療6 d后恢復正常。平素易乏力。出生史及喂養史無異常。有一姐姐，體健，外祖父患糖尿病。查體：T：36.5℃，P：86 次/min，R：18 次/min，Bp：90/56mmHg，SPO2：98%。生長發育正常，營養可，神清，精神可，反應尚可，鼻扇三凹征陰性，口唇、腋下、頸部、指關節、指端膚色深，雙側瞳孔等大等圓，直接間接對光反射正常，頸軟、無抵抗，咽無充血、雙側扁桃體Ⅰ度腫大，雙肺呼吸音粗，心音可、律齊、未聞及雜音，下腹部可見2塊敷料，干燥無滲出。四肢活動自如，肌張力正常，雙側膝腱反射可正常引出，布氏征陰性、Babinski征陰性、Kering征陰性、Oppenheim征陰性、Chaddock征陰性。實驗室檢查：Na+:108.2 mmol/L，K+:5.37 mmol/L（正常范圍：3.5～5.5 mmol/L）,促腎上腺皮質激素（adreno-cortico-tropic-hormone，ACTH）：大于1 250 pg/mL（正常范圍：0～46 pg/mL）。以低鈉抽搐原因待查收入院，考慮存在腎上腺皮質功能不全。

完善相關檢查，肝腎功能、甲狀腺功能未見異常，血氣分析電解質示Na+:128 mmol/L，腎上腺皮質功能 0時皮質醇（cortisol，Cor）6.38 mmol/L（正常范圍5～25 mmol/L），ACTH 730 pg/mL，8 時 Cor 10.8 mmol/L，ACTH＞1 250 pg/mL，16時 Cor 6.62 mmol/L，ACTH＞1 250 pg/mL，存在晝夜節律，醛固酮11.4 ng/mL（正常范圍：5～17.5 ng/mL），血管緊張素Ⅱ737 pg/mL（正常范圍：28.2～52.2 pg/mL），雄烯二酮、17α 羥基孕酮、脫氧表雄酮正常，垂體6項：催乳素30.18 ng/mL（正常范圍：0.46～19.4 ng/mL），促甲狀腺激素、生長激素正常，甲狀旁腺素＜0.32 pmol/L（正常范圍：1.1～7.3 pmol/L），胰島素抗體、谷氨酸脫羧酶抗體陰性。尿皮質醇＜17 μg/dL。腎上腺B超：雙側腎上腺未見明顯腫物及結節。頭顱核磁：右側頂部頭皮軟組織異常信號，左側上頜竇黏膜囊腫。垂體核磁：垂體MR平掃未見明顯異常。結合患兒臨床表現及實驗室檢查診斷為原發性腎上腺皮質功能減退癥，予氫化可的松4 mg tid[10 mg/（m2·d）]替代治療。

出院后口服氫化可的松治療，后將氫化可的松劑量逐漸調整為10 mg tid[27 mg/（m2·d）]，并加用9a-氟氫可的松100 μg Qd，后患兒食欲好轉，未再出現嘔吐癥狀，口唇、腋下、頸部、指關節、指端膚色較前變淺，心肺腹未見異常，外陰發育TannerⅡ期。

2019年8月16日征得家屬同意后行基因檢測，患兒NR0B1基因有一個半合子突變，c.961delC（p.L321Sfs×51），使第 321位上的亮氨酸（L）突變為絲氨酸（S），在隨后的51位變為終止氨基酸，為移碼突變，患兒母親為該基因的雜合突變，診斷為X-性連鎖AHC。檢測結果如圖1。

目前患兒生長發育正常，近1年身高增長4.2 cm，食欲正常，未再嘔吐及抽搐，全身皮膚顏色偏黑，口唇、腋下、頸部、指關節、指端等膚色無異常，電解質水平正常，血漿醛固酮及腎素稍低，醛固酮/腎素比值正常，Cor＜1 nmol/L，ACTH 652 pg/mL，骨齡8.2歲，骨齡與年齡差-0.2歲，目前口服氫化可的松10 mg Tid[27 mg/（m2·d）]，9a-氟氫可的松100 μg Qd。

圖1 患兒及其父母基因測序結果

2 討論

患兒以嘔吐、低鈉性抽搐為首發表現，既往乏力、嗜鹽，皮膚、黏膜存在色素沉著，實驗室檢查血鈉低，ACTH升高、尿皮質醇降低，雄烯二酮、17α羥基孕酮、脫氧表雄酮正常，予氫化可的松及9a-氟氫可的松后皮膚黏膜色素沉著減輕，患兒未再嘔吐，電解質恢復正常?；驒z測NR0B1（nuclear receptor subfamily group B number 1）存在堿基缺失c.961delC（p.L321Sfs×51），為移碼突變，符合劑量敏感性性別反轉先天性腎上腺發育不良基因1（dosage-sensitive sex reversal,adrenal hypoplasia critical region on chromosome X gene 1,DAX1）突變，符合AHC診斷。

NR0B1基因突變所致的AHC是一種以腎上腺皮質發育不良為特征的罕見X染色體遺傳病，發病率約為 1:140 000～1:200 000[1]。1994 年，Muscatelli等首次證明NR0B1基因突變與AHC相關。NR0B1基因定位于Xp21，編碼一種孤兒核激素受體，即DAX-1蛋白，該基因廣泛分布于下丘腦、垂體、腎上腺、性腺等器官，在下丘腦、垂體、腎上腺及性腺的正常發育和功能發揮中起重要作用。目前，國內外已經發現200多種NR0Bl基因突變，突變的類型包括堿基缺失、堿基插入、剪切突變、無義突變、移碼突變、錯義突變、大片段的缺失和重組等[1-3]。報道最多的是移碼突變和無義突變，少數為錯義突變、單基因缺失或堿基插入。該患兒NR0B1基因有一個半合子突變，c.961delC（p.L321Sfs×51），未見文獻報道，但是該突變導致氨基酸密碼子框發生改變，使第321位上的亮氨酸（L）突變為絲氨酸（S），在隨后的51位變為終止氨基酸，經家系驗證分析，母親該位點存在雜合變異。根據ACMG指南，該變異初步判定為疑似致病性變異，依據如下：（1）PVS1：該變異為零效變異（移碼突變），可能導致基因功能喪失。（2）大樣本群體中未出現的變異，為低頻變異；HGMD數據庫未有該位點的相關性報道，Clinvar亦無該位點致病性分析結果。該基因的發現進一步豐富了HGMD數據庫，為AHC的診斷提供了新的基因突變位點。DAX-1在結構上與類固醇生長因子核受體 1（steroidogenic nuclear receptor factor 1,SE-1）相關，SF-1在下丘腦-垂體-腎上腺軸及下丘腦-垂體-性腺軸的發育及各種類固醇生成酶的基因表達中必不可少[4]。研究報道DAX-1作為與SF-1相互作用的核受體的共阻遏物，可以抑制許多參與腎上腺發育及類固醇合成的基因[5]。但這一說法目前尚不能完全解釋NR0B1基因突變所致的AHC的機制。

AHC的臨床表現各異，包括色素沉著、嘔吐、納差、喂養困難，不明原因的突然死亡等[6]。即使是相同基因突變型的患者，臨床表現、病情嚴重程度、發病年齡等亦不完全相同[7-8]。NR0B1基因突變所致的AHC主要臨床表現為青春期前的腎上腺皮質功能發育不全及青春期的低促性腺激素性性腺功能減退（HH），包括無青春期發育、青春期發育晚或發育不完全。另外有研究證實性早熟也是AHC臨床表現之一[9]。

本病例中患兒首先表現出的癥狀是腎上腺皮質功能不全，兒童期診斷AHC應與先天性腎上腺增生中的21羥化酶缺乏相鑒別，患兒有腎上腺皮質功能減退表現，血ACTH升高，但17α羥基孕酮及醛固酮均在正常范圍，與21β羥化酶缺乏表現不符，同時基因檢測也證實患兒存在NR0B1基因突變，最終確診為X連鎖的AHC。

大多數患者會在青春期出現HH，部分患者成年后出現生精障礙。對于HH的治療可先用性激素促進患者第二性征發育，待有生育要求時應用促性腺激素或促性腺激素釋放激素（GnRH）類似物治療[10]。睪酮替代治療可以恢復患者的睪酮水平，促進睪丸發育，但為防止骨齡提前閉合，青春期前患兒不建議長期應用；有生育要求者可應用促性腺激素治療，目前多采用人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin,hCG）+人絕經期促性腺激素（human menopausal gonadotropin,hMG）間斷肌肉注射或尿促卵泡素（urine follicie stimulating hormone,u-FSH）+hCG序貫治療[11]；而GnRHa僅適用于有生育要求而垂體功能正常者[10]。

綜上，AHC是由DAX-1編碼的少見遺傳疾病，臨床上出現原發性腎上腺皮質功能不全伴或不伴HH表現的患兒需警惕此病，基因檢查有助于明確診斷。通過上述病例，能夠加強對AHC的認識，為盡早的診斷和治療此病提供幫助。