腫瘤藥物臨床試驗質控檢查問題回顧性分析*

雷 宇，吳 瓊，梁雪紅，徐小惠

（廣西醫科大學附屬腫瘤醫院藥物臨床試驗機構，廣西 南寧530021）

藥物臨床試驗是藥品研發的關鍵環節及藥品審評、審批的重要依據。由于腫瘤疾病特點、藥物本身特性等原因，抗腫瘤藥物的使用常存在較大風險，更需高質量、規范化的臨床試驗來驗證［1-2］。2015年7月，原國家食品藥品監督管理總局（CFDA）啟動了藥物臨床試驗數據核查程序，堅持自查糾錯從寬、被查處理從嚴、嚴懲故意造假、允許規范補正的原則，確認試驗符合藥物臨床試驗質量管理規范（GCP）和試驗方案的要求，確保受試者的安全和權益［3-4］。2015年11月，為了規范數據現場核查，CFDA制定了《藥物臨床試驗數據現場核查要點》（簡稱“核查要點”）。自實施以來，我機構按“核查要點”要求對醫院抗腫瘤藥物臨床試驗進行質控，現對2019年度我機構質控中發現的不合格問題進行回顧性分析，旨在結合藥物臨床試驗監督檢查新形勢，為提高腫瘤藥物臨床試驗質量水平提出建議。現報道如下。

1 資料與方法

收集2019年度我機構對腫瘤藥物臨床試驗質控檢查中發現的不合格問題，根據《國家食品藥品監督管理總局關于發布藥物臨床試驗數據現場核查要點的公告（2015年第228號）》要求，對質控不合格問題進行分類，采用Excel 2010軟件對所有數據進行統計和分析。

2 結果

我機構2019年度共完成66次腫瘤藥物臨床試驗質控檢查，發現涉及違反“核查要點”的問題有7個、168項。數量排前3位的問題分別為問題4（84項，50.00%），問題1（28項，16.67%），問題2（22項，13.10%）。詳見表1。

3 討論

3.1 臨床試驗條件和合規性

由于抗腫瘤藥物及受試人群的特殊性，設計臨床試驗時尤應重視科學性、安全性和可操作性［1］，倫理審查作為審核試驗方案及知情同意書設計的重要環節，審核過程應嚴謹、記錄完整。但本次質控中發現存在倫理會議記錄無主審委員意見、無主委及記錄員簽字確認等問題，對此，應配備專職秘書，完善審查制度及標準操作流程，規范倫理審查原始資料的記錄、保存。還發現受試者補償費用發放無記錄或證明文件，對此，倫理委員會應加強對知情同意書有關受試者的合理補償、受到損害時的治療和賠償內容的重點審查，研究者實施中應完善補償發放記錄。申辦者／合同研究組織應承擔相應職責的文件、記錄不完整問題，如隨訪信未存檔、監查次數與分中心小結不一致等。雖GCP及相應方案等對監查員的職責均有要求，但因其流動性大、國內無統一培訓及工作模式、專業能力參差不齊等，各機構的監管力度普遍不足，有待改進。最后是研究方資質文件的保存完整性問題，如實驗室資質證書不完整，更新版本的方案未保存等，對此，研究者應提高文件管理意識，建立專用文件夾并分類，專柜專鎖存放，無法收集的資質文件，及時與各方溝通解決。

表1腫瘤藥物臨床試驗質控檢查不合格問題統計結果（n＝168）

3.2 受試者篩選／入組相關數據鏈的完整性

篩選／入組相關數據鏈的完整性直接影響臨床試驗的質量與真實性［4］。本次質控檢查發現該部分問題比例較高，包括涉及納入及排除標準的相關病史資料不齊全問題，如腫瘤患者病程無體力狀況評分、外院相關病史資料不全。由于腫瘤臨床試驗納入、排除標準要求更多、更高，提高對其原始資料收集及記錄的重視程度，入組前逐條核對，對于減少誤納、保證數據鏈的完整性很重要。還發現鑒認代碼表或篩選表等存在受試者身份鑒別信息（如姓名、聯系地址）錯漏。立項審查時應注重鑒認代碼表等設計的身份鑒別內容是否滿足相關要求［2］，錄入身份信息時認真核對原始資料。此外，試驗人員專業資質、培訓及授權問題也較嚴重，如未授權的醫師參加試驗、試驗人員執業證書過期、無GCP證書。雖然各中心的腫瘤藥物臨床試驗大多存在項目密集、人員普遍不足等困難，但必須克服，臨床試驗相關任務必須是具有相關資質的人員方可勝任［3］，包括專業資質、研究工作經歷和GCP培訓等，并且授權分工明確，職責清晰。

3.3 知情同意書簽署與試驗過程的真實完整性

由于腫瘤患者及其家屬特殊的心理狀態，以及對疾病認識程度的差異，在接受試驗前應有充分的知情權，予以充分的時間考慮，自愿參加，不受其他隱性誘導或脅迫［1］，該系列知情同意過程應規范、記錄應完整。但本次質控檢查中發現知情同意書無倫理聯系人電話、版本更新后未補簽、病程中知情過程記錄不完整等問題。應針對知情同意過程的關鍵點，加強對研究者的重點宣教；雙方注意簽署的規范性，文書妥善保存；對知情同意過程的記錄應及時充分，包括知情時間、試驗內容、受試者問題、理解程度、知情同意書的版本等。

3.4 臨床試驗過程記錄及臨床檢查、檢驗等數據的溯源

臨床試驗最關鍵的部分就是其過程記錄及試驗產生的檢查檢驗數據，要保證試驗質量和藥物有效性，必須首先確保其真實性，這也是數據核查的重點［4］。本次質控檢查中發現，試驗過程記錄及數據溯源的問題占比最高，包括：1）原始資料及記錄的完整性問題。如原始報告單缺漏，無研究者確認，未對日記卡不適描述核實及記錄等。通過對研究者加強培訓，增強其數據溯源及記錄的意識，可減少錯漏，并建立激勵機制及研究者評價系統，作為未來選擇主要研究者的依據［5］，提高質控及監查的質量及數量。2）原始記錄一致性問題。如病程記錄的生命體征與護理記錄不一致，試驗原始記錄如存在多種源數據。可設置源數據鑒認表，且各記錄保持一致。3）原始記錄完整性問題。如病程漏記錄合并用藥。臨床試驗的安全性信息主要由研究者負責收集、判斷、記錄、隨訪和報告［6］，記錄不完整考慮與研究者對方案不熟悉，對試驗過程記錄要求認識不足，加之日常工作繁忙有關。另外，不良事件（AE）的記錄及判斷錯漏占比也很高，如無常見不良反應術語評定標準（CTCAE）分級、未跟蹤記錄轉歸，由于腫瘤藥物臨床試驗出現AE可能性和概率更高［7］，各方對AE判斷尺度、標準和方法認識不統一［8］，導致AE的規范化判斷、記錄及統計存在困難［9］，加之多數研究者收集AE常僅通過隨訪問診、檢查結果等，易忽略外院的就診記錄、日記卡等其他收集方式，這些都可能導致AE記錄的錯漏。

3.5 病例報告與違背方案及嚴重不良事件（SAE）等關鍵數據

本次質控檢查中發現，合并用藥與原始記錄不一致、合用違禁藥問題，如病程漏記日記卡記錄的合并用藥，病例報告表漏記錄合并用藥，未記錄合并用藥的原因。研究者收集合并用藥的方式不全，是臨床試驗在收集合并用藥過程中的一個不利因素［9］。另外，方案偏移／違背方案的處理也不規范，如方案偏離無倫理備案或遞交信未存檔，嚴重方案違背無倫理審核意見。研究者和受試者依從性的高低是影響臨床試驗依從性的主要因素［10］，其中，影響研究者方案依從性的主要原因為研究者自身因素和試驗方案／病例報告表設計存在缺陷兩大方面。研究者在試驗中會根據經驗處理問題，當臨床經驗與試驗方案不一致，或不熟悉方案和相關標準操作規程時，就易出現方案違背。加強培訓是減少方案違背的重要手段，包括臨床試驗基本要求和實施具體環節等培訓。還有SAE處理、報告和記錄問題，如上報SAE無回執，病程未記錄院外的死亡SAE。SAE的及時上報關系到對藥物嚴重副作用的及時監測，能否及時采取措施降低受試者風險，對受試者進行損害賠償，維護受試者權益等［11］，建立SAE報告表填寫指引，加強研究者培訓及患者宣教，才能更及時、準確地上報SAE。

3.6 試驗藥物的管理和記錄

由于腫瘤試驗藥物的可能毒性大、高危種類多、使用頻繁、價格昂貴、運輸保存要求高等諸多問題，醫護人員和患者可能風險較高，其藥物管理對策應具有特殊性［12］。本次質控檢查中發現的該類問題有藥物管理各環節的記錄不完整，運輸和儲存溫度記錄不規范，超溫未有申辦方評估意見及處置證書等。對此，應實現腫瘤試驗藥物的中心化管理，完善藥物管理制度及標準操作流程，統一中心化藥物管理表格，完善原始記錄；配備遠程溫濕度監控系統，超溫報警時及時隔離、評估及處置，保證冷鏈運輸、存儲的記錄完整。

3.7 生物樣本的采集、保存、運送與交接記錄

臨床數據依靠樣本數據支撐，生物樣本對腫瘤藥物臨床試驗至關重要。另外，生物樣本不僅包含受試者用藥信息，也包含重要的遺傳信息［4］，為此，國務院、科技部出臺了系列法規，對我國人類遺傳資源采集、收集、買賣、出口、出境行為進行規范化管理，這也使生物樣本成為數據核查重點。本次質控檢查中發現，生物樣本離心處理表無樣本編號及離心時間等問題。對此，應完善生物樣本系列表格的設計，加強對臨床協調員及研究護士培訓，嚴格遵循遺傳資源法規，按照實驗室手冊要求操作，完善各環節的記錄，如采集、離心時間，放置冰箱和取出標本時間等，并簽名簽日期確認，直至剩余樣本銷毀，保證樣本存放的冷鏈條件合規、記錄完整。

3.8 結語

我院腫瘤藥物臨床試驗處于不斷學習及進步階段，機構質控檢查中仍發現臨床試驗數據溯源、數據鏈的完整性、臨床試驗條件和合規性等方面存在一定問題。隨著數據核查標準的不斷提高，新版GCP（2020年版）也即將實施，因此，為適應新形勢下的監管要求，今后臨床試驗工作實施中，需完善試驗設計，加強人員培訓，強化各級質控，確保試驗質量及受試者權益，各方共同努力，為安全、有效的腫瘤藥物上市保駕護航。