96例中成藥不良反應的帕累托圖分析*

汪曉娟，方清影，魏浩潔

（1.安徽省阜陽市人民醫院，安徽 阜陽236000；2.安徽中醫藥大學，安徽 合肥230012）

為保障公眾安全用藥，國家藥品不良反應監測網與150余家醫療機構合作建立了監測哨點。隨著中醫藥事業的快速發展，在關注中藥制劑療效的同時也應重視其引起的藥品不良反應（ADR）與不良事件（ADE），2018年國家藥品不良反應監測年度報告關于中藥監測情況的部分，涉及懷疑藥品159.7萬例，占比14.6%［1］，相比2017年，中藥ADR／ADE數量略有減少［2］。通過帕累托圖分析［3］，可直觀發現主要因素、次要因素和一般因素。本研究中分析了阜陽市人民醫院中藥制劑的ADR報告，探討中藥所致ADR的發生特點、規律及不合理因素，為臨床合理用藥提供科學依據。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過國家藥品不良反應監測報告系統，對醫院2016年至2019年上報的所有ADR進行提取、篩選，共收集96例中成藥ADR報告。

1.2 方法

按患者姓名、性別、藥品名稱、藥品分類、ADR表現及類型、轉歸及預后等，采用Excel軟件對96例ADR報告進行統計與分析。依據藥品說明書、《處方管理辦法》［4］、《中藥注射劑臨床使用基本原則》［5］、《中成藥臨床應用指導原則》及相關診療指南，查閱相關文獻［6-9］，對引起ADR的中成藥進行匯總并制訂點評標準，共涉及21種中成藥，并逐一點評（見表1），將不合理用藥因素歸納為適應證不適宜、遴選藥物不適宜、給藥途徑或藥物劑型不適宜、用法用量不適宜、聯合用藥不適宜或有潛在相互作用、重復給藥及其他用藥不適宜。為了更直觀量化引起ADR的患者年齡、藥物分類、累及系統／器官及藥物不合理因素，進行帕累托圖分析，按影響強度將影響因素分為A類、B類、C類。A類為主要因素，累計構成比為0～80%；B類為次要因素，累計構成比為80%～90%；C類為一般因素，累計構成比為90%～100%。

2 結果

2.1 患者性別與年齡分布

96例ADR中，男56例（58.33%），女40例（41.67%）；年齡8個月至96歲，其中65歲以上43例（44.79%）。詳見表2。41～80歲的4個年齡區間段構成主要因素，其他年齡區間段構成次要因素，詳見表2和圖1。

表1中成藥使用合理性評價細則

表2患者性別與年齡分布（n＝96）

2.2 涉及中成藥分類

圖1中成藥ADR與患者年齡的帕累托圖分析

96例ADR中，共涉及6類21種中成藥，清熱劑包括艾迪注射液、華蟾素膠囊、喜炎平注射液及鴉膽子油乳注射液；補益劑包括參麥注射液、腎康注射液、生脈注射液及腎衰寧顆粒；理血劑包括燈盞細辛注射液、紅花注射液、丹紅注射液、疏血通注射液、舒血寧注射液、血必凈注射液、注射用丹參多酚酸鹽、注射用燈盞花素、注射用血塞通（凍干）、注射用血栓通及丹參川芎嗪；理氣劑包括安胃瘍膠囊；止咳平喘劑為苓桂咳喘寧膠囊。補益劑和理血劑為主要因素，清熱劑、理氣劑及止咳平喘劑為一般因素。詳見圖2。

圖2中成藥ADR與中成藥分類的帕累托圖分析

2.3 累及器官／系統及臨床表現

依據美國常見不良反應術語評定標準（CTCAE）ADR分類，對96例ADR累及器官／系統進行歸納分類，共計158個ADR，涉及消化道系統、皮膚及附件系統、循環系統、神經系統、全身性、肌肉骨骼系統及呼吸系統，詳見表3。消化系統和皮膚及其附件為主要因素，循環系統為次要因素，神經系統、全身性、肌肉骨骼及呼吸系統為一般因素，詳見圖3。

表3累及器官／系統及臨床表現（n＝158）

圖3中成藥ADR與累及器官／系統的帕累托圖分析

2.4 發生時間與轉歸

96例ADR中，用藥期間發生34例（35.42%），均為 注 射 液，用 藥 后 發 生62例（64.58%）；痊 愈4例（4.17%），好轉92例（95.83%）。

2.5 ADR報告來源

96例ADR中，住院患者94例（97.92%），門診2例（2.08%）；醫師上報92例（95.83%），藥師上報3例（3.12%），護士上報1例（1.04%）。

2.6 不合理因素類型

96例ADR中，37例存在不合理因素。用法用量不適宜為主要因素，適應證不適宜為次要因素，遴選的藥品不適宜和聯合用藥不適宜或有相互作用為一般因素。詳見圖4。

3 討論

3.1 患者性別、年齡

96例ADR報告中，男女比例相當；年齡影響因素中，41～80歲區間段構成主要因素，其中65歲以上較多，其原因為老年患者體內脂肪比例增加導致藥物分配量增加［10］。從藥效學角度看，年齡的增長可能導致患者對藥物的敏感性增加；從藥代動力學角度看［11］，肝腎功能隨著年齡的增長而下降，從而導致藥物清除率降低，半衰期延長，導致老年患者血藥濃度升高。且老年患者常合并多種慢性病，如糖尿病、高血壓及心臟病等，加之使用藥品種類較復雜，故屬ADR發生的高危人群。

有研究發現，在不小于70歲住院患者中，有15%經歷了至少1次ADR，其中50%以上被認為可以預防［12］。醫師和臨床藥師應予老年患者重點監護，采用分步法開具藥品：定期審查當前的藥物治療；停止不必要的藥物治療；考慮非藥物替代策略；考慮使用更安全的替代藥物；使用盡可能低的有效劑量。

3.2 中成藥分類

96例引起ADR的中成藥可分為5類，2018年國家藥品不良反應監測報告涉及中藥監測情況的部分指出，理血劑、清熱劑及理血劑報告次數較多，與本研究分類一致。補益劑分為6類，臨床辨證以氣血虧損不足諸證多見，主要用于慢性心功能不全、腎功能不全及氣血虛損表現的代謝性疾病患者。96例ADR中以注射劑為主，中藥注射劑是傳統中醫藥理論與現代制藥工藝技術結合的產物，中藥注射劑在心血管、抗腫瘤及呼吸危重治療領域具有一定優勢，但由于中藥制備工藝差距和中藥成分復雜等因素，在提取純化過程中存在一些大分子物質，以本研究中發生ADR最多的參麥注射液為例，其活性成分人參皂苷和麥冬皂苷均為大分子物質，作為抗原進入人體后與血清蛋白結合產生高致敏活性物質，易導致Ⅰ型變態反應［13］。

3.3 累及器官／系統

主要影響因素中，消化系統主要表現為腹瀉，均為腎衰寧顆粒所致，其主要成分為黃連、大黃、丹參、紅花、牛膝及甘草，其中大黃可促進腸道蠕動和分泌［14］，增加排便次數，該藥品說明書中也提到其消化系統反應主要表現為腹瀉、腹痛、腹脹及大便次數增多，故脾胃虛寒及輕度腹瀉的患者應慎用；皮膚及其附件主要表現為皮疹，均為中藥注射劑所致過敏反應，該類過敏反應常在幾秒到幾分鐘內出現，發生迅速，不可預測，由于內源性代償性介質（如腎上腺素、血管緊張素及內皮素等）的產生，它可能是輕度可自發消退，也可能是嚴重的并在幾分鐘內發展為呼吸或心血管損害甚至死亡［15］。

3.4 不合理因素類型

中成藥從原料生產、提取、加工、配制到使用，每個流程都可導致ADR發生：工藝因素，天然藥用植物中有效成分會因氣候、產地等因素而存在差異；臨床試驗，藥物上市前臨床試驗研究不充分，藥品的安全性未得到充分證實；生理因素，如患者年齡、性別、過敏史及聯用藥物等；用藥合理性，包括開具處方、審方、調配、給藥和監測等藥物管理各步驟的合理性。

主要影響因素中的用法用量適宜性涉及溶劑、單次給藥劑量、給藥頻次及使用療程。如1例74歲老年女性患者，診斷為類風濕關節炎高血壓病、糖尿病、高脂血癥，靜脈滴注舒血寧注射液，輸注結束后出現面部發紅、皮膚輕度瘙癢，未予處理，1 h后自行消失，考慮為舒血寧注射液所致過敏反應，予以停用。患者無心腦血管疾病適應證使用舒血寧注射液，屬超說明書用藥；溶劑方面，考慮其為糖尿病患者，確應更換為0.9%氯化鈉注射液。楊薇等［16］的研究發現，48 445例使用舒血寧注射液中，西醫診斷適應證不適宜的占70.5%，按說明書使用5%GS作為溶劑的僅占34%，可見超說明書用藥及溶劑選擇未按藥品說明書指示較普遍，這一結論和本研究中不合理類型主要因素一致。藥品說明書是臨床安全合理使用藥品的法律依據，所載適應證是經大量臨床試驗研究證實且通過國家藥監部門認可的，藥品說明書以外的適應證和用法用量，合理性和安全性有待進一步研究證實，2018年全國藥品不良反應監測網絡收到149.9萬份ADR／ADE報告表中，中藥占14.6%，建議相關部門應對導致ADR的不合理用藥情況進行審查，以避免相應ADR發生。

中成藥所致ADR與多種因素有關，通過帕累托圖分析得出主要因素和次要因素，為臨床安全合理用藥提供了一定的參考。降低中成藥ADR發生率，不僅要加強中成藥的生產管理，還應加強臨床中成藥的用藥合理性，對高危人群進行用藥前評估，同時做到用藥中及用藥后的監測，臨床藥師可通過藥學干預減少醫院ADR／ADE的發生率，促進臨床合理用藥。如在患者入院和出院時為其提供咨詢，對合并基礎疾病的患者進行藥物重整，審核藥物發現不適宜處方及時與臨床醫師溝通，院外隨訪等。但本研究也存在不足，如納入例數相對較少，且存在漏報現象，故數據上存在一定的局限性。